1月，最值得看的30篇肠道健康文献！| 热心肠日报

今天是第1722期日报。

NEJM重磅综述：一文读懂IBD的病理生理学

New England Journal of Medicine[IF:74.699]

① 目前已鉴定出超过240个IBD风险突变，可影响识别菌群产物的胞内通路（NOD2）、自噬通路（ATG16L1）、上皮屏障功能（ECM1）、免疫调控（IL-23R、IL-10）等；② IBD患者的肠道菌群总数量、多样性及丰富度均降低；③ 肠道菌群失调与粘液层破坏、上皮紧密连接失调、潘氏细胞数量及功能受损、肠道屏障通透性增加相关；④ 菌群失调及易位促进巨噬细胞活化、中性粒细胞招募、ILC3及Th17细胞介导的Th17型免疫应答、菌群特异性IgG产生等肠道炎症表型。

Pathophysiology of Inflammatory Bowel Diseases
2020-12-31, doi: 10.1056/NEJMra2002697

【主编评语】New England Journal of Medicine上发表的一篇综述文章，详细介绍了IBD的病理生理学，包括IBD的遗传风险因素、肠道菌群与IBD的关联、IBD患者的肠道粘膜免疫失调等，重点概述了B细胞、效应T细胞、调节性T细胞、记忆性T细胞等免疫细胞亚群在IBD中的作用机制，并讨论了靶向肠道粘膜免疫应答相关通路的现有及潜在药物。强烈推荐专业人士学习。（@szx）

JAMA：一文读懂克罗恩病的管理（综述）

JAMA[IF:45.54]

① 克罗恩病的主要症状包括：疲劳、发热、腹痛、腹泻、体重降低，部分患者可发生关节炎、葡萄膜炎等肠外症状；② 克罗恩病的诊断需要综合病史、实验室检测、影像、内镜、组织学等手段，并需对患者进行风险分级；③ 克罗恩病治疗的诱导阶段通常使用类固醇激素以诱导快速的临床缓解，维持阶段的治疗药物包括5-氨基水杨酸、免疫调节剂、抗TNF-α药物、α4β7整合素单抗、IL-12/23单抗等；④ 患者应戒烟、定期接受结肠镜检查、接种合适的疫苗。

Management of Crohn Disease - A Review
01-05, doi: 10.1001/jama.2020.18936

【主编评语】JAMA上发表的一篇综述文章，概述了克罗恩病的流行病学数据、发病机制、临床表现及诊断方法，并从疾病缓解的诱导与维持、治疗期间的监测、治疗相关的不良事件、针对治疗相关不良反应的管理、营养饮食干预、情感关怀等方面，重点介绍了克罗恩病的管理。（@szx）

JAMA：一文读懂胃食管反流病临床管理（综述）

JAMA[IF:45.54]

① 胃食管反流病（GERD）影响患者生活质量，增加食管炎、食管狭窄、巴雷特食管和食管腺癌的风险，其患病危险因素包括肥胖、吸烟和遗传易感性；② GERD确诊可通过典型症状或质子泵抑制剂（PPI）试验性治疗、内镜检查、食管测压和食管pH监测，高风险患者应行内镜检查；③ GERD治疗包括改变生活方式、PPI、腹腔镜胃底折叠术，PPI仍是主要治疗手段，长期使用需监测和评估不良反应；④ 消融内镜和微创手术等新兴疗法的有效性和长期安全性尚待明确。

Gastroesophageal Reflux Disease
2020-12-22, doi: 10.1001/jama.2020.21360

【主编评语】胃食管反流病（GERD）是全球最常见的慢性疾病之一， 不仅导致患者生活质量下降，而且消耗大量医疗保健资源，造成社会负担。JAMA发表综述文章，归纳总结了113篇相关文献，重点概述了成人GERD的临床管理，包括流行病学、病理机制、病因、临床表现、诊断评估手段、治疗方法、疾病预后、并发症和药物治疗相关不良反应的评估。除此之外，还总结了消融内镜、经口无切口折叠术、磁性括约肌增强器这些新的治疗方法的最新治疗证据，并谨慎提出在长期安全性和有效性尚未明确前暂不推荐使用新兴疗法，值得临床医生及相关研究人员仔细阅读。（@迟卉）

Nature：肠道菌群“训练”的免疫细胞，帮助大脑抗炎症

Nature[IF:42.778]

① 在小鼠中鉴定出一类星形胶质细胞，表达溶酶体蛋白LAMP1和死亡受体配体TRAIL；② 这类细胞通过TRAIL-DR5信号诱导效应T细胞凋亡，从而限制大脑炎症；③ 在炎症状态下，T细胞和小胶质细胞产生的促炎细胞因子，会抑制星形胶质细胞表达TRAIL；④ 在稳态状态下，脑膜处的自然杀伤（NK）细胞产生IFNγ，能驱动星形胶质细胞表达TRAIL；⑤ 肠道菌群激活NK细胞表达IFNγ，这些IFNγ+ NK细胞迁移至脑膜诱导产生抗炎的星形胶质细胞。

Gut-licensed IFNγ+ NK cells drive LAMP1+TRAIL+ anti-inflammatory astrocytes
01-06, doi: 10.1038/s41586-020-03116-4

【主编评语】星形胶质细胞是大脑中大量存在的一类神经胶质细胞，对大脑健康有重要作用。Nature最新发表的一项研究鉴定出一类LAMP1+ TRAIL+ 星形胶质细胞，能通过TRAIL介导的促炎T细胞凋亡来限制大脑炎症。进一步研究表明，由肠道菌群“训练”并迁移至脑膜的产IFNγ的NK细胞，能有效诱导星形胶质细胞表达TRAIL，发挥抗炎作用。此前有研究发现，源于肠道的IgA+ B细胞能迁移至大脑，通过产生抗炎细胞因子IL10来抑制大脑炎症；这篇在Nature发表的最新研究再次表明，免疫细胞的迁移是肠-脑轴中的一大要素。总之，这项研究揭示了肠道菌群影响大脑炎症的一种新机制，并为调节星形胶质细胞以治疗多发性硬化等神经疾病，提供了新靶点。（@mildbreeze）

Nature：一吃特定食物就腹痛？可能是肠道免疫细胞“搞错了”

Nature[IF:42.778]

① 小鼠中，肠道细菌感染或暴露于超级抗原（如细菌毒素），会打破对期间进食的食物抗原的耐受性，引发肠道局部免疫应答，产生食物抗原特异的IgE抗体，激活肥大细胞；② 之后再进食该食物抗原时，会引发由IgE和肥大细胞介导的腹痛，伴随肠道通透性增加；③ 该过程中，肥大细胞释放的组胺作用于内脏传入神经上的组胺H1受体使其致敏，从而产生腹痛；④ 相似的，向IBS患者的直肠乙状结肠黏膜注射食物抗原，会引起局部水肿和肥大细胞活化。

Local immune response to food antigens drives meal-induced abdominal pain
01-13, doi: 10.1038/s41586-020-03118-2

【主编评语】全球约有20%的人在进食后会出现胃肠道症状（比如麸质敏感），但为何特定食物成分会引起腹部不适，背后的机制尚待揭示。Nature最新发表的一项研究发现，肠道的细菌感染可以明显改变肠道局部免疫反应，使得某些食物抗原被机体"误认为"是有害的，从而在之后进食相应食物时引发持续的腹痛，并揭示了背后的免疫和神经相关分子机制，为治疗肠易激综合征（IBS）和相关腹痛疾病提供了新思路。（@mildbreeze）

Cell：感染“训练”宿主，“升级”菌群对病原体的抵抗力

Cell[IF:38.637]

① 肠道菌群能抵御致病菌在宿主小鼠肠内定植；② 粪菌移植试验表明，感染过食源性病原菌假结核耶尔森菌的小鼠，其肠道菌群能保护受体小鼠抵抗之后的肺炎克雷伯菌的肠内定植；③ 机制上，感染诱导宿主胆汁酸代谢改变，使肠内牛磺酸水平升高，从而增加了δ变形菌等利用牛磺酸的细菌，这些菌转化牛磺酸产生的硫化物能抑制病原体的需氧呼吸作用；④ 补充牛磺酸可改变菌群并增强其定植抵抗作用，而螯合硫化物的药物会扰乱菌群组成，促进病原体入侵。

Infection trains the host for microbiota-enhanced resistance to pathogens
01-15, doi: 10.1016/j.cell.2020.12.011

【主编评语】What doesn't kill you makes you stronger.（不能摧毁你的，会让你变得更强大。）这一点在免疫功能方面体现得尤为明显。那么，在抵抗致病菌定植中发挥重要作用的肠道菌群，是否也有这样的特性呢？Cell最新发表的一项研究表明，肠道致病菌感染能增强菌群的定植抵抗作用。进一步的机制研究表明，感染能“训练”宿主改变其胆汁酸代谢，增加肠道内的牛磺酸，富集能利用牛磺酸的细菌。这些细菌将牛磺酸转化为硫化物，从而抑制致病菌的呼吸作用，抵抗致病菌定植。这是宿主与菌群共生双赢的又一体现。相关发现对于研究宿主-菌群互作以及肠道感染疾病等，具有重要参考价值。（@mildbreeze）

Cell：绘制人体肠道发育的时空图谱

Cell[IF:38.637]

① 利用scRNA-seq和空间转录组描述肠道的形态发生过程，鉴定上皮、间充质祖细胞群等101种细胞状态，以及关键形态发生的里程碑事件；② 描述了隐窝-绒毛轴行程的原理，神经、血管、间充质的形态发生以及肠道发育中的免疫细胞群；③ 确定了发育中成纤维细胞和肌成纤维细胞亚型的分化层次；④ 成纤维细胞在干细胞、血管系统和肠道相关淋巴组织具有功能多样性；⑤ 构建形态梯度模型，描述细胞分化的顺序，确定罕见的发育性肠道疾病有关的细胞和位置。

Spatiotemporal analysis of human intestinal development at single-cell resolution
01-05, doi: 10.1016/j.cell.2020.12.016

【主编评语】Cell近期发表的文章，利用单细胞RNA测序和空间转录组，绘制人体肠道形态发生的时间和空间的转录图谱，描述了隐窝绒毛轴形成的原则以及神经、血管、间充质的形态发生，发育中肠道的免疫细胞群。并且构建了一个公开的在线资源——胎儿肠道发育时空分析（STAR-FINDer），为进一步的研究工作提供便利。（@爱的抉择）

Cell：大肠癌细胞如何在化疗中“夹缝求生”

Cell[IF:38.637]

① 使用患者的大肠癌移植瘤小鼠模型、细胞条形码和数学建模等方法，研究化疗下的癌细胞耐药存留（DTP）；② 细胞条形码分析表明，DTP状态下的肿瘤仍保有克隆复杂性；③ 数学建模也支持该“均等”模型，即肿瘤内的癌细胞具有同等的进入DTP状态从而耐受治疗的能力；④ RNA测序表明，癌细胞的DTP状态类似于胚胎发育中的“滞育”状态，其细胞周期减缓、mTOR通路活性降低、自噬增加，从而增强癌细胞生存力，并能在治疗停止后脱离DTP，恢复肿瘤生长。

Colorectal Cancer Cells Enter a Diapause-like DTP State to Survive Chemotherapy
01-07, doi: 10.1016/j.cell.2020.11.018

【主编评语】在癌症治疗时，一些癌细胞会进入一种可逆的耐药存留（DTP）状态，从而能逃脱化疗和靶向治疗引起的癌细胞死亡。这些DTP癌细胞是治疗失败和肿瘤复发的重要驱动者。Cell发表的一项新研究发现，大肠癌患者的肿瘤内，癌细胞有同等的进入DTP状态的能力，也就是说化疗没有选择性的"富集"特定的癌细胞克隆（比如癌症干细胞）。进一步分析表明，癌细胞的这种DTP状态与胚胎发育中的可逆的“发育停滞”状态类似，化疗和自噬抑制剂的联合治疗可诱导DTP细胞死亡。这些发现为靶向DTP状态的肿瘤细胞提供了新的治疗思路。（@mildbreeze）

Cell：过敏免疫——食物的试错系统？（前沿观点）

Cell[IF:38.637]

① 生物性食品管控对食物各成分通过相对丰度进行正负评分，量化定义其质量，与食物过敏反应是并行系统，但阈值高低不同；② 食品质量管控包含感应器数据收集、贴标签-管理中心整合-效应器处理，免疫系统参与其中各环节；③ 过敏免疫对有毒性的食物抗原或建立过敏防御，或产生病理性过敏反应；④ 食物过敏增多可能与环境变化与人类进化不匹配有关；⑤ 过敏免疫可能存在“关联犯罪” 机制，倾向于发生“假阳性”，安全性重于浪费食物的成本。

Food allergy as a biological food quality control system
01-14, doi: 10.1016/j.cell.2020.12.007

【主编评语】著名免疫学家Medzhitov作为通讯作者在Cell发表的前沿观点文章，从全新的角度衡量、解读、定义食物抗原、过敏免疫的系统、分类、机制和生理意义。提出将过敏免疫反应作为嗅觉、味觉和肠道化学感应外的第四大食物评控系统。2021伊始必读文章。（@solo）

Nature Reviews：正式定义“发酵食品”，ISAPP发布重磅共识

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:29.848]

① 发酵食品是指，通过所需的微生物生长和食品成分的酶转化而制成的食品；② 当发酵食品中含有确切的活益生菌时，才能标注“含有益生菌”；③ 组学方法可用于研究发酵食品制作过程中的微生物群落演替模式；④ 需开展队列研究和随机对照试验来认识发酵食品对人体健康的影响；⑤ 正确制作的发酵食品及其所用的细菌/真菌有悠久的安全历史；⑥ 改善食品营养、调节人体免疫和肠道菌群、含有影响肠道和机体功能的生物活性物质等，是其促进健康的潜在机制。

The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on fermented foods
01-04, doi: 10.1038/s41575-020-00390-5

【主编评语】发酵食品有着悠久的历史，伴随着近年对肠道菌群的研究开展，人们对发酵食品的关注也逐渐增加。国际益生菌和益生元科学协会（ISAPP）于2019年召开专家会议，明确了发酵食品的准确定义和类型以及与益生菌的区别，探讨了其安全性、风险和健康益处（包括其营养属性和潜在的改善健康的机制），并回顾了发酵食品的监管和在膳食指南中的现状。这些内容形成的共识声明文章已于近期发表在Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上，内容非常丰富，推荐专业人士仔细参考。（@mildbreeze）

Nature Reviews：关于肠道类器官研究的3大进展（年度回顾）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:29.848]

① 类器官具有无限扩张的能力，有望在疾病建模、药物筛选和再生医学等方面发挥其独特作用；② 2020年最新发表的3项肠道类器官的研究，在胃肠道炎症和感染性疾病领域取得重要进展；③ 在溃疡性结肠炎患者的结肠炎症部位，鉴定了大量与IL-17信号通路相关的炎症基因突变；④ 基因毒性大肠杆菌产生的colibactin可引起健康人肠道类器官特定模式的DNA损伤，含该菌的人群患癌风险更高；⑤ SARS-CoV-2病毒可感染人和蝙蝠肠道类器官并在其中复制。

Modelling intestinal inflammation and infection using ‘mini-gut’ organoids
2020-11-30, doi: 10.1038/s41575-020-00391-4

【主编评语】肠道类器官包含有所有种类的肠道功能上皮细胞，能较大程度模拟肠道组织，故也称之为“迷你肠”（mini-gut）。这些肠道类器官可被广泛应用于炎症性肠病、肠道损伤再生、肠癌等多种肠道疾病的研究。发表在Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上的一篇年度回顾，重点介绍了2020年发表的3项关于肠道类器官的研究，表明肠道类器官在肠道疾病研究方面的巨大应用价值。未来，或可利用肠道类器官来解决更复杂的生物学问题，如组织再生和免疫微环境等。（@EADGBE）

Nature Reviews：2020年NAFLD研究的3大进展（年度回顾）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:29.848]

① 2020年，非酒精性脂肪肝病/肝炎（NAFLD/NASH）在发病机制、无创诊断和新疗法3个方面取得重要进展；② 通过一种人类肝脏组织空间3D模型，定量识别细胞和组织的多种特征，进一步确定了NASH的疾病进展和病理生理学过程；③ 一种结合肝纤维化扫描和天冬氨酸转氨酶的无创诊断方法，可提高进展性NASH的鉴别准确度，减少肝活检次数；④ 一项NASH治疗的3期临床试验的中期阳性结果表明，奥贝胆酸可剂量依赖性地改善肝纤维化，可能带来临床效益。

Nonalcoholic fatty liver disease: another leap forward
01-08, doi: 10.1038/s41575-020-00406-0

【主编评语】Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology近期发布的年度回顾文章，介绍了去年关于非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的基础研究、临床诊断和药物临床试验方面的3个重要进展，值得专业人士参考。（@mildbreeze）

Nature Reviews：探索肝癌新疗法的3大进展（年度回顾）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:29.848]

① 相比于索拉非尼，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗可显著延长不可切除HCC患者的OS及PFS，并改善生活质量，将成为晚期HCC的一线疗法；② 仑伐替尼+帕博利珠单抗等TKI+ICI的组合对不可切除HCC的疗效可能优于阿替利珠单抗+贝伐珠单抗，但不良事件发生率更高，或可通过优化TKI剂量解决；③ 伊匹单抗+纳武单抗等2种ICI的组合可能提供与阿替利珠单抗+贝伐珠单抗相似的疗效，度伐利尤单抗+替西木单抗的组合中，增加后者的剂量可能增强疗效。

Pursuing efficacious systemic therapy for hepatocellular carcinoma
01-06, doi: 10.1038/s41575-020-00405-1

【主编评语】Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的2020年度回顾，总结了在晚期肝细胞癌（HCC）中的几项临床试验结果：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗作为一线治疗的疗效优于索拉非尼，并可改善患者生活质量，将成为晚期HCC的一线治疗方案；酪氨酸激酶抑制剂（TKI）与免疫检查点抑制剂（ICI）的组合，或2种ICI的组合在晚期HCC中的疗效与阿替利珠单抗+贝伐珠单抗相似或更好，但需要考虑毒性问题。（@szx）

Nature Reviews：胰腺癌研究的3大新发现（年度回顾）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:29.848]

① β细胞通过CCK依赖性信号通路，重塑肠促胰酶肽分泌相关的内分泌-外分泌轴，从而驱动肥胖介导的胰腺导管腺癌（PDAC）进展，通过减重干预或可抑制上述过程；② 含有癌症相关成纤维细胞（CAF）的致密基质促进了PDAC对治疗的耐药性，鉴定出一种新的CAF标志物——LCCR15，LCCR15+ CAF或可用于预测患者对PD-L1单抗治疗应答；③ 原发及复发的PDAC肿瘤存在较高异质性，包括可能激活MAPK–ERK、PI3K–AKT–MTOR等信号通路的突变。

The war against pancreatic cancer in 2020 — advances on all fronts
01-07, doi: 10.1038/s41575-020-00410-4

【主编评语】Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的2020年度回顾，对3项胰腺癌相关的突破性研究进行了总结，包括：肥胖促进胰腺癌的潜在分子机制，癌症相关成纤维细胞中的LCCR15或可用于预测胰腺癌患者对PD-L1单抗治疗应答，基因组测序揭示原发与复发胰腺癌的异质性。（@szx）

Nature子刊：分析1000+人，鉴定菌群、饮食和代谢的关系

Nature Medicine[IF:36.13]

① 肠道菌群与特定营养素、食物种类和饮食模式等有显著关联，健康植物性食物尤其塑造菌群组成，大量与饮食/健康相关的微生物尚待表征；② 鉴定出可在其他队列中重复的肥胖相关菌群标志物；③ 粪便普氏菌和芽囊原虫与较好的餐后糖代谢相关，整体的菌群组成可预测一系列空腹和餐后的心血管代谢标志物；④ 与饮食健康及心血管代谢健康相关的菌群物种存在大量重叠，一组含30种微生物的标志物可区分无病症个体的心血管代谢和饮食的整体健康好坏。

Microbiome connections with host metabolism and habitual diet from 1,098 deeply phenotyped individuals
01-11, doi: 10.1038/s41591-020-01183-8

【主编评语】肠道菌群受饮食调控，并能影响宿主的代谢健康，三者之间存在着非常复杂的关联。Nature Medicine近期发表的一项新研究，对英国和美国2个队列的1098人进行了分析，深入探究了肠道菌群特征与心血管代谢和习惯饮食之间关系，值得专业人士仔细研读。（@mildbreeze）

Nature子刊：低脂高碳水vs高脂低碳水，两种饮食对人体各有啥影响？

Nature Medicine[IF:36.13]

① 20名青年受试者按随机顺序进行低加工度的低脂高碳水的植物性饮食（LF）或高脂低碳水的动物性饮食（LC）干预，每种持续2周，无洗脱期，不限进食量；② 受试者在LF期间的每天能量摄入明显低于LC（相差约550~700千卡），但饥饿感、饱腹感、满足感等无差异；③ LC和LF都引起体重减轻（LC更快更明显），但仅LF减少了身体脂肪量，而LC则增加能量消耗、促进生酮并维持血糖和胰岛素稳定在较低水平；④ 该结果与碳水化合物-胰岛素模型的预测不一致。

Effect of a plant-based, low-fat diet versus an animal-based, ketogenic diet on ad libitum energy intake
01-21, doi: 10.1038/s41591-020-01209-1

【主编评语】肥胖的碳水化合物-胰岛素模型认为，富含碳水化合物的饮食会导致过量的胰岛素分泌，从而促进脂肪积累和增加能量摄入。因此该模型推断，与低脂高碳水的饮食相比，高脂低碳水的饮食应当有助于减少个体的能量摄入。Nature Medicine最新发表的一项小型封闭式临床研究对检验该假说进行了检验。结果表明，在不限进食量的条件下，短期的低脂高碳水的植物性饮食反而有助于减少热量摄入，并显著降低身体的脂肪含量。这些结果与碳水化合物-胰岛素模型的预测并不一致，说明饮食组成对食欲控制和能量摄入的影响，还受到更加复杂的因素的调控。（@mildbreeze）

BMJ：6个月的低碳水化合物饮食干预可缓解2型糖尿病

British Medical Journal[IF:30.223]

① 纳入23项随机临床试验（共涉及1357名2型糖尿病患者），总结LCD及VLCD的疗效及安全性，干预至少持续12周；② 总结其中8项研究的数据，干预6个月后，LCD组的糖尿病缓解率显著高于对照组（57% vs. 31%）；③ 另外，6个月的LCD干预可大幅改善体重、甘油三酯、胰岛素敏感性等重要临床指标，但长期（12个月）的LCD干预可能降低生活质量，并恶化LDL-胆固醇指标；④ 6个月的VLCD干预的减重效果不如LCD，可能是由于患者对VLCD的依从性较低。

Efficacy and safety of low and very low carbohydrate diets for type 2 diabetes remission: systematic review and meta-analysis of published and unpublished randomized trial data
01-13, doi: 10.1136/bmj.m4743

【主编评语】British Medical Journal上发表的一项荟萃分析结果，总结23项随机临床试验的数据后发现，6个月的低碳水化合物饮食（LCD）可使更多的2型糖尿病患者得到缓解，并改善多种临床重要指标，而极低碳水化合物饮食（VLCD）因较差的依从性，对患者的减重效果不如LCD。另外，12个月的LCD干预可能降低患者的生活质量，并增加LDL-胆固醇水平，提示需重点关注LCD或VLCD干预的长期安全性。（@szx）

Lancet子刊：地中海式饮食可以降低二次中风风险

The Lancet Neurology[IF:30.039]

① 应用GRADE系统学方法对微量营养、食物和饮食模式预防卒中复发的研究进行了分析；② 补充叶酸，维生素B12、B3、D以及奥米伽-3和黄烷-3-醇不能降低卒中复发风险；③ 低盐膳食有助于降低卒中复发风险；④ 特种食物预防卒中复发研究较少，但多吃植物来源食物可能降低卒中复发风险；⑤ 低脂饮食破坏机体脂质平衡，不能降低卒中复发风险；⑥ 地中海式饮食和控制高血压饮食均可降低卒中复发风险。⑦ 膳食干预预防卒中复发需要更多严格的研究进行深入探讨。

The role of diet in secondary stroke prevention
2020-12-18, doi: 10.1016/S1474-4422(20)30433-6

【主编评语】饮食质量不好与卒中的发生密切相关。但是除一些临床的随机双盲对照研究和队列研究外，目前没有任何直接的证据证明饮食与卒中复发之间的直接关系。而且这些随机对照研究和队列的研究结果也纷乱复杂，使得临床卒中患者的膳食干预缺乏指导。近期发表在The Lancet Neurology的一篇个人观点的论文，通过对已发表的膳食因素与卒中复发的研究进行了GRADE系统分析，发现整体饮食模式，如地中海饮食模式和抑制高血压饮食模式对于预防卒中复发具有显著作用，而单纯添加微量营养如维生素B，维生素D以及奥米伽-3对预防二次卒中没有显著作用。这些结果一方面为临床预防卒中复发的膳食干预提供了指导，同时指出膳食干预预防卒中复发仍需要更为严格的临床研究进行深入探讨。（@Zhonghua）

Nature子刊：1.8万人数据揭示遗传因素如何影响人肠道菌群

Nature Genetics[IF:27.603]

① 纳入24个队列共18340人的全基因组基因型和16S粪便菌群数据，分析影响肠道菌群的宿主遗传因素；② 不同队列间菌群组成有明显异质性，410个菌属中只有9个核心菌属，反映了种族和样本处理方法的差异；③ 鉴定出19个可遗传细菌类群和31个影响菌群特征的基因座（mbTL），其中乳糖酶LCT基因座与双歧杆菌属的关联最显著，二者关系有年龄依赖性和种族异质性；④ mbTL富集了在小肠和大脑表达的基因，且大多与宿主代谢、免疫、营养偏好等有关；⑤ 双歧杆菌属和草酸菌科分别对溃疡性结肠炎和类风湿性关节炎有潜在保护作用。

Large-scale association analyses identify host factors influencing human gut microbiome composition
01-18, doi: 10.1038/s41588-020-00763-1

【主编评语】肠道菌群的组成受到饮食、药物等诸多因素的影响，宿主遗传因素也在一定程度上影响菌群特征，但相关研究还比较缺乏。Nature Genetics最新发表了由荷兰格罗宁根大学医学中心团队领导的MiBioGen国际联盟研究，中科院微生物所王军研究员是该论文的共同第一作者，格罗宁根大学傅静远教授为共同作者。该研究纳入了欧美、中东、东亚多个国家和种族的24个队列、超过1.8万人的基因组和肠道菌群数据，揭示了肠道菌群在不同人群间的异质性，鉴定出若干可遗传的细菌类群以及31个影响菌群组成特征的基因位点（例如：乳糖酶基因可影响双歧杆菌、岩藻糖转移酶基因可影响特定瘤胃球菌），并通过基因集富集分析、全表型组关联研究和孟德尔随机化方法等，探索了遗传-微生物关联对宿主健康相关特征的潜在影响，包括特定肠道细菌与人类疾病间的因果效应等。该研究是迄今规模最大的人类遗传与肠道菌群的关联性研究，推荐专业人士参考和研读。（@mildbreeze）

哈尔滨医科大学：等热量中等高脂饮食或能延长寿命

Cell Metabolism[IF:21.567]

① 与正常饮食相比，等热量的中等高脂肪饮食（IHF，35%热量来自脂肪）显著延长雄性大鼠和果蝇的寿命；② IHF通过下调游离脂肪酸（FFA）合成代谢和上调其分解代谢，降低血清和多个组织中的FFA分布；③ IHF显着上调PPRC1蛋白，FFA中仅棕榈酸（PA）与PPRC1的表达呈强负相关；④ 通过PPRC1转基因果蝇和体外实验发现，IHF可以显着降低PA，从而通过PPARG上调PPRC1，改善氧化应激和炎症反应并延长寿命。

An isocaloric moderately high-fat diet extends lifespan in male rats and Drosophila
01-12, doi: 10.1016/j.cmet.2020.12.017

【主编评语】哈尔滨医科大学孙长颢、李颖、牛玉存与团队近期在Cell Metabolism发表研究，发现等热量的中等高脂饮食能通过降低血清和多种组织中的游离脂肪酸（FFA）来延长雄性大鼠和果蝇的寿命，并鉴定出一种由FFA调节的新的衰老通路。（@mildbreeze）

盐摄入量与健康长寿的关系，再起争议

European Heart Journal[IF:22.673]

① 基于181个国家的数据，校正GDP、BMI等混杂因素后，钠摄入量与出生时的健康预期寿命、60岁时的健康预期寿命呈显著正相关；② 每日钠摄入量达到4-5g时，健康预期寿命达到最高，每日钠摄入量高于5g后，健康预期寿命随着钠摄入量升高而稍有降低；③ 钠摄入量与非传染性疾病的死亡风险无显著关联，但与全因死亡率呈显著负相关；④ 单独分析46个高收入国家的数据，钠摄入量仍与出生时的健康预期寿命呈显著正相关，且仍与全因死亡率呈显著负相关。

Sodium intake, life expectancy, and all-cause mortality
2020-12-22, doi: 10.1093/eurheartj/ehaa947

【主编评语】膳食钠摄入是心血管疾病及过早死亡的风险因素之一，高钠摄入可能缩短寿命。European Heart Journal上发表的一项最新研究，对全球181个国家的数据进行分析，得出了一个与过往认知并不相符的结论：较高的钠摄入量与较高的健康预期寿命相关，并与较低的全因死亡率相关。单独分析高收入国家的数据，也可得出相似的结论。（@szx）

蔺蓉团队：可无创获取肠道生物信息的新型胶囊内镜

Gut[IF:19.819]

① 开发一种新型磁控采样胶囊内窥镜（MSCE），用其采集模型猪的肠内容物，分析微生物组和代谢组，并与手术采样的分析结果比对验证；② MSCE能通过可视化方式，方便、无创、准确地获取不同区域（空肠、回肠）和不同疾病状态下（健康vs抗生素腹泻）的肠内容物，成功率很高，且取样后密封良好无污染；③ 与手术采样对比表明，使用MSCE取样可以准确得到疾病相关的肠道菌群和代谢物丰度数据；④ MSCE或能在疾病的预防、诊断和治疗中发挥重要作用。

Novel scheme for non-invasive gut bioinformation acquisition with a magnetically controlled sampling capsule endoscope
01-15, doi: 10.1136/gutjnl-2020-322465

【主编评语】获取肠道菌群和代谢物信息的方法，目前主要包括氢呼气试验、粪便菌群检测和有创的内镜取样，这些方法都存在一些局限性。华中科技大学协和医院蔺蓉团队近期在Gut发表一项重要研究，报道了一种新型的磁控采样胶囊内镜（MSCE），能以可视化的方式，无创、准确地获取胃肠道的生物信息，包括采集肠道内容物用于菌群和代谢组分析等，该方法有望用于临床的疾病预防、诊断和个体化治疗以及肠道相关研究，值得专业人士阅读学习。（@mildbreeze）

内蒙古大学：代谢综合征精子异常中的肠-睾丸轴机制

Gut[IF:19.819]

① 在高热量饮食诱导的代谢综合征（MetS）模型羊中，结构异常的细精管增多，精原细胞分化明显减少；② MetS羊中，多种胆汁酸（CA、LCA和TUDCA）水平降低，影响了对维生素A的吸收，使随血液运输到睾丸的维生素A减少，从而损伤了精子发生；③ MetS羊存在肠道菌群失调，瘤胃球菌科中的特定菌属的相对丰度减少，与胆汁酸水平显著相关；④ 粪菌移植实验表明，MetS羊的肠道菌群可引起受体小鼠的维生素A代谢异常、损伤精子发生。

Disrupted spermatogenesis in a metabolic syndrome model: the role of vitamin A metabolism in the gut–testis axis
01-27, doi: 10.1136/gutjnl-2020-323347

【主编评语】内蒙古大学的周扬、张滕与研究团队，在Gut上发表的一项最新研究发现，在饮食诱导的代谢综合征绵羊模型中，与肠道菌群失调相关的胆汁酸水平降低，影响了动物对维生素A（脂溶性维生素）的吸收，导致随血液输送到睾丸的维生素A降低，从而损伤精子发生。该研究揭示了代谢综合征相关的雄性不育的肠-睾丸轴机制，为相关疾病的治疗带来了新思路。（@mildbreeze）

香港中文大学：新冠肺炎患者的肠道菌群组成可能影响疾病严重程度

Gut[IF:19.819]

① 收集100名新冠肺炎患者及78名对照的粪便样本，并持续收集其中27名患者的粪便样本，直至其新冠病毒检测阴性后30天；② 无论患者是否接受药物治疗，患者的肠道菌群组成显著不同于对照；③ 患者肠道菌群中的某些具有免疫调节功能的共生菌（柔嫩梭菌群、直肠真杆菌及双歧杆菌等）的相对丰度低于对照，且在病毒检测阴性30天后的相对丰度仍较低；④ 患者的肠道菌群组成与血浆中的炎症因子、趋化因子及组织损伤标志物水平相关。

Gut microbiota composition reflects disease severity and dysfunctional immune responses in patients with COVID-19
01-11, doi: 10.1136/gutjnl-2020-323020

【主编评语】香港中文大学的黄秀娟团队及陈基湘团队在Gut上发表的一项队列研究结果，对比了100名COVID-19患者及78名对照的肠道菌群组成，并对27名患者的肠道菌群进行纵向分析（持续至病毒检测阴性后30天），发现患者的肠道菌群组成与对照有显著差别，且这种差别在病毒清除后仍持续存在。另外，肠道菌群组成与患者的炎症因子、趋化因子及组织损伤标志物的水平密切相关，提示肠道菌群可能影响患者的疾病严重程度。（@szx）

华大研究院：谁更易减肥成功？肠道菌群或是最强预测力

Gastroenterology[IF:17.373]

① 72名超重/肥胖和11名体重正常的中国成人，进行6个月的基于膳食建议的节食减重，干预结束时个体间体重变化差异很大；② 在多个变量中，基线肠道菌群对个体减重轨迹的预测力最强，其中Blautia wexlerae和多氏拟杆菌在基线时的高含量是减重的最强预测因子；③ 体重下降与某些细菌种类的丰度变化有关：活泼瘤胃球菌在肥胖个体中显著富集，并在减重过程中显著减少，而Akk菌和Alistipes obesi在瘦人中显著富集，并在节食过程中丰度增加。

The baseline gut microbiota directs dieting-induced weight loss trajectories
01-19, doi: 10.1053/j.gastro.2021.01.029

【主编评语】很多人都知道减肥的名言“管住嘴，迈开腿”，但是现实却很残酷，同样的减重措施却有千差万别的结果。近期深圳华大生命科学研究院的蔡锴晔团队与合作者，在Gastroenterology发表的一项相关研究发现，基线时的肠道菌群可以预测节食减肥的结果，且在减重过程中一些细菌种类的丰度发生明显变化。这些发现为基于肠道菌群的个体化减肥饮食干预，提供了新思路。（@mildbreeze）

印遇龙、江青艳等：丁酸在能量代谢中的作用及机制（综述）

Trends in Endocrinology and Metabolism[IF:11.641]

① 丁酸是肠道菌群和宿主代谢健康的重要中介；② 丁酸的代谢调节功能涉及产热、脂质和葡萄糖代谢、食欲、炎症和肠道菌群本身，影响体重、身体组成和糖稳态，改善高脂饮食诱导的肥胖和高血糖/高胰岛素血症；③ 丁酸可被结肠和结肠外的组织细胞吸收利用，调节其代谢功能；④ 细胞层面上，丁酸可作用于G蛋白偶联受体调控下游信号，通过单羧酸转运蛋白被细胞吸收并作为代谢底物，还能通过调控转录因子PPAR和PGC1α以及表观遗传机制来调节基因表达。

Butyrate in Energy Metabolism: There Is Still More to Learn
01-15, doi: 10.1016/j.tem.2020.12.003

【主编评语】丁酸属于短链脂肪酸，是肠道菌群发酵产生的一种主要的代谢产物，在肠道菌群对宿主能量稳态的调控中有重要介导作用。Trends in Endocrinology and Metabolism近期发表了来自中国科学院亚热带农业生态研究所印遇龙院士、华南农业大学江青艳与团队的综述，从丁酸的产生、吸收、代谢，到其对宿主的代谢调控作用和机制，对相关的研究进展进行了详细总结，推荐专业人士学习和研读。（@宇宙最酷Vera）

翟齐啸、陈卫等：益生菌定植的模式、机制与预测（综述）

Annual Review of Food Science and Technology[IF:8.96]

① 益生菌菌株肠道定植具多样性和种属特异性，受菌株适应环境（宿主、肠道共生菌群）机能的影响；② 来自菌株的影响因素包括转录遗传特征、代谢活性、结构特性如粘附蛋白、免疫原性、协同效应和自然进化史；③ 宿主因素包括遗传、免疫选择如IgA和抗菌蛋白、上皮细胞应答NF-kB通路等；④ 饮食干预包括合生元或添加共生菌群不可利用物质促进定植；⑤ 可采用不同非线性模型可选性回归算法对菌株定植进行预测，并利用菌株移植实验做出验证。

Gut Colonization Mechanisms of Lactobacillus and Bifidobacterium: An Argument for Personalized Designs
2020-12-14, doi: 10.1146/annurev-food-061120-014739

【主编评语】乳酸杆菌和双歧杆菌是迄今为止研究最多、应用最广的益生菌。近期，江南大学食品学院Yue Xiao、翟齐啸、张灏、陈卫和爱尔兰科克大学Colin Hill合作，在Annual Review of Food Science and Technology发表综述，通过对乳酸杆菌和双歧杆菌肠道定植模式、机理及相应的调节手段的总结分析，提供了一个在菌株层面对于肠道生物地理的追踪和了解的范例。文章也提出了采用算法模型和机器学习对益生菌定植进行预测。值得一提的是，对于益生菌发挥作用，菌株是否必须定植，持留多久仍是个见仁见智的议题。（@solo）

产毒素脆弱拟杆菌促进乳腺癌的发生和转移

Cancer Discovery[IF:29.497]

① 比较正常乳腺和乳腺癌中的菌群，发现乳腺癌中存在脆弱拟杆菌；② 乳腺和肠内定植的产肠毒素脆弱拟杆菌（ETBF）可快速分泌脆弱拟杆菌毒素（BFT），诱导乳腺增生；③ BFT诱导正常乳腺上皮细胞和乳腺癌细胞发生形态和功能变化，提高干细胞特征促进多灶性乳腺肿瘤发生；④ 短期BFT暴露能诱导乳腺癌细胞长期的“BFT记忆”，由β-catenin和Notch1介导；⑤ 相比于非毒性脆弱拟杆菌，ETBF在肠道或乳腺导管的定植能促进植入乳腺癌细胞的生长和转移。

A pro-carcinogenic colon microbe promotes breast tumorigenesis and metastatic progression and concomitantly activates Notch and βcatenin axes
01-06, doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-0537

【主编评语】乳腺中存在不同的微生物群，但它们在乳腺癌中的生物学功能还有待研究。Cancer Discovery近期发表的文章，发现脆弱拟杆菌可定位于乳腺组织，肠道或乳腺导管定位的产肠毒素脆弱拟杆菌诱导乳腺上皮增生，增加乳腺癌生长和转移。此外，短期的脆弱拟杆菌暴露可诱发长期的“BFT记忆“，且 由β-catenin和Notch1信号介导。（@爱的抉择）

Cell子刊：肠道不同位置感知不同营养成分从而调节进食行为

Cell Metabolism[IF:21.567]

① 下丘脑中包括AgRP神经元可以快速感知宏量营养素，调节动物进食行为；② 本研究建立小鼠小肠不同位置灌注营养素，检测下丘脑AgRP神经元钙信号的实验体系，以检测营养素调控进食信号传导通路；③ 不同营养素在肠道不同位置被感知，经不同神经传输渠道与下丘脑神经元进行信号交流；④ 脂肪主要于十二指肠感知，经迷走神经传输抑制AgRP神经元；⑤ 葡萄糖感知依赖于SGLT1，其可经回肠感知，或吸收后经肝门静脉感知，经脊髓输入神经抑制AgRP神经元。

Hypothalamic detection of macronutrients via multiple gut-brain pathways
01-14, doi: 10.1016/j.cmet.2020.12.018

【主编评语】肠脑轴在调控动物进食，维持各种营养摄取和消耗的平衡中发挥重要的作用。目前，人们对于饱食后神经交互的研究较为清楚，然而对于动物摄食的过程中肠道营养信号是如何影响大脑中关键神经元的机制仍不明确。近期一篇发表在Cell Metabolism的研究工作建立了对小鼠不同肠道位置进行营养素灌注，检测下丘脑调节进食的关键神经元AgRP神经元钙信号的实验系统，结合神经传输阻断技术探究了宏量营养素脂肪、葡萄糖和氨基酸感知和神经传导通路，发现不同营养素在肠道的不同位置被感知，经不同的神经传导渠道与下丘脑神经元进行交互作用，为肠脑轴与摄食调控的研究提供了新的线索和证据。（@Zhonghua）

Nature子刊：一种菌群代谢物通过肠-肺轴缓解气道炎症

Nature Immunology[IF:20.479]

① MD4小鼠是一种抗体库有限的动物模型，能抵抗过敏性气道疾病，同笼试验表明这与其菌群的保护作用有关；② MD4小鼠的肠道菌群组成和功能发生改变，有很强的代谢L-酪氨酸的能力，使得生成的对甲酚硫酸酯（PCS）增加；③ 补充L-酪氨酸或PCS能减轻哮喘模型小鼠的气道炎症反应；④ 机制上，PCS能通过解耦连EGFR和TLR4信号，选择性地抑制肺上皮细胞生成趋化因子CCL20，从而减少树突细胞活化，发挥抗气道炎症的作用。

Microbial metabolism of L-tyrosine protects against allergic airway inflammation
01-25, doi: 10.1038/s41590-020-00856-3

【主编评语】肠道菌群可以通过肠-肺轴途径，影响个体对哮喘等过敏性气道疾病的易感性。Nature Immunology发表的一项最新研究，使用一种抗体库受限的小鼠模型，鉴定出一种由宿主抗体与微生物互作塑造的肠道菌群变化，使得L-酪氨酸的菌群代谢产物——对甲酚硫酸酯在小鼠体内富集，从而保护小鼠抵抗哮喘等过敏性气道炎症。（@mildbreeze）

感谢本期日报的创作者：szx，fang fang，mildbreeze，爱的抉择，广西妇幼营养陈彬林，高压锅里的水母，Echo Quasimodo，this little piggy，Unbroken，徐硕，宇宙最酷Vera，菌菌君，阿当

点击阅读过去10天的日报：

点击阅读原文，查看更多热心肠日报的内容