40分重磅综述：牙周细菌如何“点燃”全身疾病 | 热心肠日报

今天是第1772期日报。

Nature Reviews：牙周病如何影响全身炎症疾病的发生发展（综述）

Nature Reviews Immunology[IF:40.358]

① 牙周细菌通过血液、口-咽及口-消化道途径到达口腔外部位，促进多种炎症疾病的发生发展；② 机制基础为骨髓中的造血干细胞在炎症因子诱导下更多地分化为高反应性髓系细胞群；③ 牙周细菌易位导致菌血症及系统性炎症，诱导骨髓中的破骨细胞前体扩增以促进破骨细胞生成，从而诱发类风湿关节炎；④ 口腔致病共生菌经口-肠轴激活免疫应答以加重结肠炎；⑤ 牙龈卟啉单胞菌的口腔外致病机制包括：血管内皮屏障、促进tau蛋白异常磷酸化、诱导自身抗体。

Local and systemic mechanisms linking periodontal disease and inflammatory comorbidities
01-28, doi: 10.1038/s41577-020-00488-6

【主编评语】牙周炎是一种主要的口腔黏膜炎症，与心血管代谢疾病、神经退行性疾病、自身免疫疾病和癌症等多种慢性炎症驱动的疾病相关。Nature Reviews Immunology上发表的一篇综述文章，详细介绍了牙周细菌如何影响口腔外的局部及全身性炎症应答，并讨论了牙周炎与多种炎症并存病之间的潜在因果关联及背后的分子机制。（@szx）

Nature：NASH发病新机制——CD8+ T细胞攻击自身细胞

Nature[IF:42.778]

① 在NASH小鼠模型中，肝脏CXCR6+ CD8+ T细胞表现出短寿命、组织驻留性及耗竭表型，并可产生颗粒酶、TNF、IFN-γ等以发挥效应功能；② IL-15诱导FOXO1表达下调及CXCR6表达上调，以促进来源于CD122+ T细胞的肝脏CXCR6+ CD8+ T细胞对乙酸盐等代谢刺激物产生应答；③ CXCR6+ CD8+ T细胞可通过MHC-I非依赖性方式，在胞外ATP激活P2X7嘌呤能受体的信号下杀伤自身细胞；④ 在NASH小鼠及NASH患者中，肝脏CXCR6+ CD8+ T细胞的富集，并与肝脏损伤相关。

Auto-aggressive CXCR6+ CD8 T cells cause liver immune pathology in NASH
03-24, doi: 10.1038/s41586-021-03233-8

【主编评语】在非酒精性脂肪型肝炎（NASH）中，代谢产物的积累导致肝脏的细胞应激及炎症，但造成肝脏损伤的机制尚未明确。来自Nature上发表的一项最新研究发现，在NASH小鼠模型及NASH患者中，均可观察到肝脏CXCR6+ CD8+ T细胞的增加，这群细胞由CD122+ T细胞在IL-15的诱导下产生，并可通过MHC-I非依赖性方式，对乙酸盐产生应答，并在胞外ATP的进一步刺激下杀伤自身细胞。该研究为NASH的发病机制提供了新的见解。（@szx）

肠道菌群发育介导了种族与食物过敏的关联

Gastroenterology[IF:17.373]

① 收集1422名婴儿的2844份粪便（每名婴儿2份，分别在3.5月龄及1岁左右）；② 婴儿菌群α多样性和β多样随着年龄分别升高和减少，拟杆菌门和厚壁菌门的丰度升高，变形菌门和放线菌门逐渐减少；③ 菌群发育轨迹划分为4种类型：C1-C1、C1-C2、C2-C1和C2-C2，C1-C1的拟杆菌属丰度较低，肠杆菌科/拟杆菌科比值升高，与食物过敏（尤其是花生过敏）的风险增加相关；④ C1-C1多见于亚洲婴儿，表现为鞘脂代谢缺陷及艰难梭菌的定殖。

Ethnicity associations with food sensitization are mediated by gut microbiota development in the first year of life
03-15, doi: 10.1053/j.gastro.2021.03.016

【主编评语】来自Gastroenterology上发表的一项最新研究，对近1500名婴儿1岁前的肠道菌群发育进行追踪，并在1岁及3岁时测试婴儿的过敏情况，发现婴儿的肠道菌群发育可分为4种类型，而其中一种多见于亚洲婴儿的类型与食物过敏的风险增加相关。（@szx）

Lancet子刊：口服冻干细菌胶囊可有效治疗复发性艰难梭菌感染

Lancet Gastroenterology & Hepatology[IF:14.789]

① 纳入19例rCDI成年患者，研究MET-2的活性、安全性和耐受性；② 首次治疗后40天，15例患者无rCDI，再次治疗后40天，增加至18例患者无rCDI，16例患者在第130天未出现rCDI；③ 研究中未出现CDI、MET-2相关感染或其他严重不良事件相关的死亡，最常见的自限性轻中型症状为腹泻和腹痛；④ 经MET-2治疗后，患者生活质量显著改善，粪便菌群的α-多样性也显著改善，与基线相比，大多数患者治疗后MET-2相关菌群的丰度更高。

The effect of a microbial ecosystem therapeutic (MET-2) on recurrent Clostridioides difficile infection: a phase 1, open-label, single-group trial
02-22, doi: 10.1016/S2468-1253(21)00007-8

【主编评语】微生态疗法2（MET-2）是一种口服冻干细菌胶囊，含有40种分离自健康人粪便的细菌物种。Lancet Gastroenterology & Hepatology上发表的一项1期临床试验结果，在19名复发性艰难梭菌感染（rCDI）患者中，口服MET-2的安全性及耐受性良好，且2次给药可在84%的患者中长期（长达数个月）防止rCDI。（@szx）

湘雅医院：症状性手骨关节炎患者的肠道菌群变化

Arthritis and Rheumatology[IF:9.586]

① 纳入1388名平均年龄为61.3岁的受试者，其中症状性手骨关节炎（SHOA）的患病率为5.2%，对粪便菌群进行测序分析；② 粪便菌群的β-多样性（而非α-多样性）与SHOA显著相关；③ 粪便菌群中更高的嗜胆菌属与脱硫弧菌属相对丰度、更低的罗斯氏菌属相对丰度与SHOA相关；④ 功能分析显示，SHOA患者的粪便菌群中，与氨基酸、碳水化合物及脂质代谢相关的通路发生显著变化。

Association between gut microbiota and symptomatic hand osteoarthritis: data from the Xiangya Osteoarthritis Study
03-24, doi: 10.1002/art.41729

【主编评语】湘雅医院的雷光华团队与曾超团队在Arthritis and Rheumatology上发表的一项最新研究，对1388名受试者的肠道菌群进行分析，鉴定出了症状性手骨关节炎患者的肠道菌群组成及功能的变化。（@szx）

猪螺杆菌可能导致胃部疾病

PNAS[IF:9.412]

① 从3名非幽门螺杆菌感染的胃病患者（胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、胃溃疡、结节性胃炎）的胃部分离出猪螺杆菌（Hs），并在体外成功培养；② 利用标准幽门螺杆菌根除治疗方法可成功根除Hs，并可显著改善2名患者的内镜及组织学检查结果，同时导致胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的完全缓解；③ 感染Hs临床分离株的小鼠表现出胃部及全身的炎症反应，并在感染后4个月发生胃粘膜化生；④ Hs缺乏幽门螺杆菌的2种毒力因子，可能有着不同的致病机制。

Isolation and characterization of Helicobacter suis from human stomach
03-22, doi: 10.1073/pnas.2026337118

【主编评语】猪螺杆菌（Helicobacter suis）是一种天然定殖于猪体内的细菌，在某些胃部疾病（如胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤）状态下可定殖于人体胃部。来自PNAS上发表的一项最新研究，从3名胃病患者的胃部可分离并培养猪螺杆菌，根除后可显著改善患者的内镜及组织学检查结果，而该菌的定殖可诱导小鼠的胃粘膜化生。因此，猪螺杆菌的定殖可能与胃部疾病之间存在因果关联。另外，人体胃部分离出的猪螺杆菌与猪体内的分离株十分相似，提示这种细菌可能从猪向人传播。（@szx）

Nature子刊：派氏结中成纤维网状细胞发生融合，支配肠道免疫

Nature Immunology[IF:20.479]

① 单细胞转录组测序和细胞命运图谱联用，发现派氏结（PP）的成纤维网状细胞（FRC）从两个间充质LTo细胞谱系发育而来；② 小鼠胚胎中，PP的形式由血管周围FRC前体的扩增开始，随后FRC从上皮下祖细胞分化而来；③ PP中，血管周围和上皮下FRC谱系以依赖于LTβR-和TNFR1的方式进行融合，并形成镶嵌的微环境；④ 谱系特异性缺失和获得实验证明，两个FRC谱系协同指导PP的组织形成，维持肠道菌群稳态，诱导肠道中的抗逆转录病毒免疫反应。

Fibroblastic reticular cell lineage convergence in Peyer’s patches governs intestinal immunity
03-11, doi: 10.1038/s41590-021-00894-5

【主编评语】成纤维网状细胞（FRC）决定淋巴器官的组织和控制免疫细胞的相互作用。研究已经揭示了淋巴结和脾脏白髓中FRC分化的细胞和分子机制，但FRC在派尔集合淋巴结（PP）中作用未知。Nature Immunology近期发表的文章，发现PP中FRC的来源有两个——血管周围和上皮下FRC谱系，两个谱系融合并协调维持肠道稳态和诱导抗逆转录病毒免疫反应。（@爱的抉择）

Nature子刊：基于结构设计具有抗炎活性的皮质抑素类似物

Nature Communications[IF:12.121]

① 对溶液中的皮质抑素的构象进行NMR分析，并基于结构从头设计出5个皮质抑素类似物，在溶液中为天然的皮质抑素构象；② 其中1个皮质抑素类似物——A5保留了皮质抑素的抗炎及免疫调节活性，在体外可抑制小鼠巨噬细胞或脾脏细胞产生炎症因子（TNF-α、IL-6）及NO；③ 在DSS或TNBS诱导的小鼠结肠炎模型中，A5可显著降低疾病严重程度并提高生存率；④ 相比于内皮抑素，A5在血清中有着更长的半衰期，并有着不同的生长抑素受体结合偏好。

Structure-based design of a Cortistatin analogue with immunomodulatory activity in models of inflammatory bowel disease
03-25, doi: 10.1038/s41467-021-22076-5

【主编评语】Nature Communications上发表的一项最新研究，基于NMR结构信息设计了皮质抑素类似物，可在体外表现出抗炎活性，并可缓解不同小鼠模型的结肠炎，同时相比于天然内皮抑素有着更好的血清稳定性及独特的受体结合特征，可能克服天然内皮抑素作为治疗药物的缺陷。（@szx）

IBD免疫调节的关键：ICOSL与IL-10的协同功能？

PNAS[IF:9.412]

① 小鼠诱导性共刺激分子配体（ICOSL）缺失导致滤泡辅助性T细胞减少，但大肠近端IL-10产生-CD4 T细胞增多；② 且结肠黏液中IgA、IgG水平下降，血清中抗体对黏液相关菌（如毛螺菌科）的识别受损；③ ICOSL缺失小鼠中，瞬时耗尽产IL-10细胞可加剧结肠炎，而采用甲硝唑杀灭肠道厌氧菌则能抑制病情；④ ICOSL-充足母鼠的抚育可延缓ICOSL及IL-10缺失导致的结肠炎发生；⑤ 提示母体、宿主相关的ICOSL-依赖性抗体结合IL-10，维系生命早期肠道免疫的稳态。

ICOS ligand and IL-10 synergize to promote host–microbiota mutualism
03-22, doi: 10.1073/pnas.2018278118

【主编评语】诱导性共刺激分子配体（ICOSL）与模式识别受体信号、CD4 T细胞生产IL-10以及特异性抗原识别紧密相关。PNAS发表论文利用ICOSL缺失小鼠模型，进一步阐述了肠道稳态和结肠炎中，ICOSL与IL-10如何影响免疫系统和菌群的互作，并强调该小鼠模型可有效地用于宿主抗体识别菌群的相关研究。（@solo）

感谢本期日报的创作者：this little piggy，szx，大月半，菌菌君，爱的抉择，圆滑的铁勺

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