转化新希望：或可防治肠炎的11和17种细菌组合 | 热心肠日报

今天是第1840期日报。

Nature子刊：理性设计的合成菌群或可用于治疗IBD

Nature Communications[IF:12.121]

① GUT-103中包含17个菌株，可调控IBD相关的肠道菌群功能失调，包括短链脂肪酸合成、色氨酸代谢、胆汁酸代谢等；② 预防性或治疗性给予GUT-103可缓解小鼠结肠炎；③ 在GUT-103的基础上设计含有11个菌株的GUT-108，改善次级胆汁酸（脱氧胆酸及石胆酸）合成及对抗条件致病菌的功能；④ 治疗性给予GUT-108可缓解小鼠结肠炎，减少致病共生菌，扩增有益菌，产生代谢产物促进粘膜愈合及免疫调控，减少炎症因子、Th1及Th17细胞、诱导Treg及IL-10产生。

Rationally designed bacterial consortia to treat chronic immune-mediated colitis and restore intestinal homeostasis
05-28, doi: 10.1038/s41467-021-23460-x

【主编评语】Nature Communications上发表的一项最新研究，针对IBD患者的肠道菌群功能失调，理性设计了2种菌群组合——GUT-103与GUT-108。GUT-103含有17个在代谢上互相依赖的菌株，可提供与粘膜稳态维持及免疫调控相关的功能（短链脂肪酸合成、色氨酸代谢、胆汁酸代谢、抗菌肽分泌、抑制致病共生菌等），预防性或治疗性给予GUT-103均可缓解小鼠结肠炎。GUT-108含有11个菌株，在部分功能上相比于GUT-103有所改善，治疗性给予GUT-108可缓解小鼠结肠炎。（@szx）

Cell子刊：特定细菌产物促进STING的活化及稳定，恶化肠炎

Immunity[IF:22.553]

① IBD患者结肠炎症部位的STING表达显著增加，4种结肠炎小鼠模型中的结肠STING表达也显著上调；② 在携带STING激活突变的小鼠中，STING活化可导致自发性结肠炎及肠道菌群失调，并促进慢性肠道炎症和纤维化的进展；③ 肠道巨噬细胞及单核细胞中的STING活化驱动肠道炎症，从而促进T细胞依赖性结肠炎；④ 去除革兰氏阴性菌可以阻止STING在细胞中的积累，并减轻肠道炎症；⑤ 机制上，环二GMP等细菌产物可促进髓系细胞中的STING的K63链接泛素化及稳定。

Dysbiosis exacerbates colitis by promoting ubiquitination and accumulation of the innate immune adaptor STING in myeloid cells
05-28, doi: 10.1016/j.immuni.2021.05.008

【主编评语】cGAS-STING DNA感知通路的变化可影响肠道稳态。来自Immunity上发表的一项最新研究，发现肠道髓系细胞中的STING活化可诱导小鼠的自发性结肠炎及肠道菌群失调，而特定细菌产物（环二GMP等）可进一步促进STING的K63连接泛素化及稳定，从而形成前馈环路以促进T细胞依赖性的肠道炎症及纤维化。利用抗生素去除革兰氏阴性菌可抑制STING的累积并缓解肠道炎症。另外，在IBD患者的炎症结肠部位，以及4种不同的结肠炎小鼠模型的结肠中，均可观察到STING表达的显著增加。（@szx）

限定碳水化合物饮食PK地中海饮食，谁更适合克罗恩病患者？

Gastroenterology[IF:17.373]

① 191名成年轻中度CD患者随机分为2组，92名进行MD干预，99名进行SCD干预，持续12周（前6周摄入预制食品，后6周按照分组独立进食），主要结局为第6周的症状缓解；② SCD组患者在第6周的症状缓解比例并不优于MD组患者（46.5% vs. 43.5%）；③ SCD组及MD组患者分别有8/23（34.8%）及4/13（30.8%）获得粪便钙卫蛋白应答，两组之间无显著差异；SCD组及MD组患者分别有2/37（5.4%）及1/28（3.6%）获得C反应蛋白应答，两组之间无显著差异。

A Randomized Trial Comparing the Specific Carbohydrate Diet to a Mediterranean Diet in Adults with Crohn's Disease
05-26, doi: 10.1053/j.gastro.2021.05.047

【主编评语】近期发表于Gastroenterology的一项研究，比较了地中海饮食（MD）和限定碳水化合物饮食（SCD）在轻中度克罗恩病（CD）成年患者中的疗效差异，结果显示SCD在症状缓解、粪便钙卫蛋白应答和C反应蛋白应答方面并不优于MD，而MD相比SCD干预更容易采纳和坚持，并考虑到MD可能带来的其它健康益处，对于大多数轻度至中度症状的CD患者，MD可能优于SCD。（@szx）

东北师大：丁酸促进生成Treg的新机制

PNAS[IF:9.412]

① 丁酸盐可增强CPT1A依赖性的脂肪酸氧化，以促进iTreg分化；② 丁酸盐可被酰基辅酶A合成酶短链家族成员2（ACSS2）转化为丁酰辅酶A；③ 丁酰辅酶A通过与丙二酰辅酶A竞争性结合CPT1A，以拮抗丙二酰辅酶A对CPT1A的抑制作用，从而增强CPT1A的活性；④ CPT1A的Arg243可能是其与丙二酰辅酶A及丁酰辅酶A的结合位点；⑤ ACSS2对丁酸盐介导的缓解小鼠结肠炎是必须的，ACSS2抑制剂可阻断丁酰辅酶A的形成，以抑制丁酸盐介导的iTreg产生及结肠炎缓解。

Butyrate enhances CPT1A activity to promote fatty acid oxidation and iTreg differentiation
06-01, doi: 10.1073/pnas.2014681118

【主编评语】肠道菌群发酵产生的丁酸盐对于维持肠道稳态十分重要，可通过上调组蛋白乙酰化修饰相关基因表达，以促进诱导调节性T细胞（iTreg）的产生。东北师范大学的魏民团队与冯云鹏团队在PNAS上发表的一项最新研究，揭示了丁酸盐促进iTreg产生的一种新机制：丁酸盐被代谢为丁酰辅酶A后，可结合并激活肉毒碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A），以增强CPT1A依赖性的脂肪酸氧化，从而促进iTreg分化。（@szx）

Nature子刊：免疫治疗肠癌患者接种mRNA新冠疫苗后的细胞因子风暴

Nature Medicine[IF:36.13]

① 58岁男性结直肠癌患者接受PD-1单抗单药治疗，疾病维持稳定；② 停止PD-1单抗治疗27天后，患者接种第一剂BNT162b2，5天后出现肌痛、腹泻、发热；③ 随后5天内患者发热持续，血小板减少恶化，C反应蛋白、铁蛋白等炎症标志物升高，细胞因子（IFN-γ、IL-2R、IL-18、IL-16等）水平升高，怀疑为CRS；④ 静脉注射甲基强的松龙7天后，患者的生化及血液指标恢复正常，随后继续进行PD-1单抗治疗，且未发生任何不良事件，但未继续接种第二剂BNT162b2。

Cytokine release syndrome in a patient with colorectal cancer after vaccination with BNT162b2
05-26, doi: 10.1038/s41591-021-01387-6

【主编评语】目前为止尚无mRNA疫苗引起的细胞因子释放综合征（CRS）报道，免疫检查点抑制剂引起的CRS也极为罕见。Nature Medicine上发表的一个病例分析，报道了一名接受PD-1单抗治疗的结直肠癌患者在接种辉瑞与BioNTech共同研发的mRNA新冠疫苗（BTN162b2）5天后发生CRS。（@szx）

儿童感染新冠病毒后，肠屏障受损可能导致多系统炎症综合征

Journal of Clinical Investigation[IF:11.864]

① 纳入19名MIS-C患儿、26名急性COVID-19患儿及55名对照；② 在MIS-C患儿中，新冠病毒在胃肠道的长期存在导致连蛋白释放（肠道通透性增加的生物标志物），伴随着新冠病毒抗原从肠道进入血液，从而造成过度的炎症应答；③ 使用拉瑞唑来（一种连蛋白拮抗剂）治疗可降低MIS-C患儿血浆中的新冠病毒Spike抗原及炎症标志物的水平，并改善发热、胃肠道症状及通气状态。

Multisystem inflammatory syndrome in children is driven by zonulin-dependent loss of gut mucosal barrier
05-25, doi: 10.1172/JCI149633

【主编评语】部分儿童感染新冠病毒后，可能发展出多系统炎症综合征（MIS-C），但发病机制尚未明确。Journal of Clinical Investigation上发表的一项最新研究发现，新冠病毒感染后，肠道上皮细胞释放的连蛋白造成肠道通透性增加，以促进新冠病毒抗原从肠道进入血液，从而导致了过度的炎症应答。利用连蛋白拮抗剂（拉瑞唑来，larazotide）治疗，可降低MIS-C患儿血浆中的新冠病毒Spike抗原水平，缓解炎症应答并有效缓解症状。（@szx）

Cell子刊：致病菌将肠上皮细胞作为自身增殖的温床

Cell Host and Microbe[IF:15.923]

① 在肠道中，鼠伤寒沙门氏菌（STm）可入侵肠上皮细胞（IEC），并存活于含沙门氏菌的空泡（SCV）和细胞胞质中；② IEC胞质内的STm快速复制，表达侵袭因子，并诱导被感染的IEC脱落进入肠腔；③ 利用基因工程设计一种在IEC胞质中自毁，但在SCV中可正常复制的STm（STmCytoKill）；④ STmCytoKill感染小鼠后，其肠道扩增及粪便脱落显著降低，提示STm在IEC胞质内的复制促进了其在肠道中的扩增，并维持其粪便脱落。

Cytosolic replication in epithelial cells fuels intestinal expansion and chronic fecal shedding of Salmonella Typhimurium
05-26, doi: 10.1016/j.chom.2021.04.017

【主编评语】Cell Host and Microbe上发表的一项最新研究，发现在鼠伤寒沙门氏菌感染小鼠肠道期间，在肠上皮细胞胞质中的复制对鼠伤寒沙门氏菌的肠道扩增至关重要，并促进了其粪便脱落。（@szx）

在菌株水平分析克罗恩病患者的黏膜相关菌群

ISME Journal[IF:9.18]

① 收集5名克罗恩病患者的活检样本，进行厌氧菌群培养+宏基因组测序（MC-MGS）；② 与直接提取活检样本中的DNA并进行16S rRNA测序相比，MC-MGS可完整地获得粘膜相关菌群的功能特征；③ MC-MGS能够以菌株水平的分辨率分析肠杆菌科及其相关的毒力因子，并揭示了其脲酶活性可能促进了患者的肠道菌群失调；④ 共恢复了47个高质量的宏基因组组装基因组（MAG），在5名患者中均恢复了高质量的大肠杆菌MAG。

Novel strain-level resolution of Crohn's disease mucosa-associated microbiota via an ex vivo combination of microbe culture and metagenomic sequencing
05-25, doi: 10.1038/s41396-021-00991-1

【主编评语】黏膜相关菌群被认为是克罗恩病的潜在驱动因素，但较低的菌群密度及人体DNA的干扰限制了对黏膜相关菌群的研究。ISME Journal上发表的一项最新研究，通过体外厌氧培养+宏基因组测序相结合的方式，对克罗恩病患者的黏膜相关菌群进行了菌株水平的深入分析，发现克罗恩病患者的粘膜相关菌群具有高度个体化的分类群及功能特征。（@szx）

粪菌移植或可用于治疗特应性皮炎

Experimental and Molecular Medicine[IF:5.418]

① 将健康小鼠的粪菌移植给特应性皮炎（AD）小鼠，可恢复增加后者的肠道菌群多样性，并恢复肠道菌群组成，增加放线菌门、拟杆菌门及厚壁菌门的丰度，降低变形菌门的丰度；② 粪菌移植可增加AD小鼠的肠道短链脂肪酸水平；③ 另外，粪菌移植可恢复AD小鼠的Th1/Th2平衡，通过肠道菌群调节Treg，降低IgE水平，并减少肥大细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的数量，从而缓解皮肤和肠道炎症。

Gut microbiota restoration through fecal microbiota transplantation: a new atopic dermatitis therapy
05-20, doi: 10.1038/s12276-021-00627-6

【主编评语】特应性皮炎的发病机制涉及肠道菌群及免疫调控等多种因素。Experimental and Molecular Medicine上发表的一项最新研究，发现将健康小鼠的粪菌移植给特应性皮炎小鼠，可恢复后者的肠道菌群组成、调节Th1/Th2免疫反应平衡、抑制过敏性反应，从而缓解皮肤及肠道炎症。（@szx）

感谢本期日报的创作者：szx，圆滑的铁勺，临床营养陈彬林，王新宇

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