今日Nature Medicine：改造酵母，抑制肠炎！| 热心肠日报

今天是第1861期日报。

Nature子刊：巧妙改造酵母益生菌，抑制肠道炎症

Nature Medicine[IF:36.13]

① 肠道菌群和宿主免疫细胞产生的胞外三磷酸腺苷（eATP）是一种促炎代谢物，能激活嘌呤能信号，从而促进炎症性肠病（IBD）；② 用定向进化和合成基因回路技术，开发一种基于酿酒酵母的工程益生菌；③ 该菌表达对eATP敏感的人P2Y2嘌呤能受体突变体，当感应到eATP时，能启动三磷酸腺苷双磷酸酶的表达和分泌，以降解过多的eATP并产生抑制炎症的腺苷；④ 在多种IBD小鼠模型中，这种工程酵母益生菌能抑制肠道炎症，减少肠道纤维化和菌群失调。

Self-tunable engineered yeast probiotics for the treatment of inflammatory bowel disease
06-28, doi: 10.1038/s41591-021-01390-x

【主编评语】Nature Medicine发表的一项最新研究中，来自哈佛医学院的研究者研发了一种可自调节的工程化酵母益生菌。这种益生菌能感知促炎代谢物eATP，然后表达将其降解的酶，从而调控肠道内的eATP水平，减轻模型小鼠的炎症性肠病（IBD）和相关菌群失调，为治疗IBD等炎症性疾病提供新方法。（@mildbreeze）

黏膜生物膜：IBS、IBD患者亚群分类病征？

Gastroenterology[IF:17.373]

① 对1426名患者进行肠道内窥镜检测，发现57%的肠易激综合征和34%的溃疡性结肠炎患者存在黏膜生物膜（对照组为6%）；② 对其中117名患者进行深度分析，显微镜检测证实其回肠和右侧结肠中黄绿色黏附层是致密的细菌生物膜；③ 16S测序揭示生物膜的存在与肠道菌群失调有关，如大肠杆菌和瘤胃球菌的过度生长；④ 且从患者生物膜中分离的瘤胃球菌菌株可在体外形成生物膜；⑤ 代谢组学分析发现，生物膜内胆汁酸的积累与粪便中胆汁酸分泌有关。

Mucosal biofilms are an endoscopic feature of irritable bowel syndrome and ulcerative colitis
06-16, doi: 10.1053/j.gastro.2021.06.024

【主编评语】肠易激综合征（IBS）和炎症性肠病（IBD）严重影响患者生命质量。尤其对于IBS，缺乏诊断和治疗方法。Gastroenterology最新发表的文章，提出并证明了内窥镜检测肠道黏膜生物膜成膜可作为一类IBS、IBD患者诊断的病征。且生物膜成膜与患者胆汁代谢失调、菌群紊乱相关。既有临床数据，又提供了深度的分子生物学分析，非常值得一读。（@solo）

BMI1维持Treg功能，预防炎症性肠病

Journal of Clinical Investigation[IF:11.864]

① 在人和小鼠Treg细胞中，PRC1家族成员BMI1通过调控染色质可及性，参与调控克罗恩病（CD）相关的基因网络；② 小鼠FOXP3+细胞中特异性条件敲除BMI1会导致系统性炎症，具有CD相关的促炎性表型；③ 全基因组转录分析、染色质可及性以及蛋白质组分析都显示，BMI1缺陷的Treg具有Th1/Th17样表型；④ 在人炎症性肠病的过既转移模型中，BMI1突变的FOXP3+细胞不能抑制结肠炎；⑤ PRC1对Treg的身份决定非常重要，且PRC1的功能不依赖于PRC2。

BMI1 maintains the Treg epigenomic landscape to prevent inflammatory bowel disease
06-15, doi: 10.1172/JCI140755

【主编评语】人类克罗恩病的炎症肠细胞内出现FOXP3+ Tregs扩增，但FOXP3介导的基因抑制在这些细胞内丢失。PRC在FOXP3的靶基因调控中发挥作用，但更深层次的机制尚不完全清楚。Journal of Clinical Investigation近期发表文章，发现PRC1的家族成员BMI1在体内外都对Treg的身份决定非常重要。遗传或短暂的BMI1缺失导致Treg的身份决定丢失，扰乱其表观基因组，导致Treg转化为Th1/Th17样促炎细胞，这种转变与人类克罗恩病相关的CD4+ T细胞有关。（@爱的抉择）

IFNγ+CD8+组织驻留记忆性T细胞或是ICI-结肠炎的治疗靶点

Gastroenterology[IF:17.373]

① 免疫检查点抑制剂（ICI）相关结肠炎中，CD8+组织驻留性记忆T细胞（TRM）是激活性T细胞的主要组分；② ICI-结肠炎与溃疡性结肠炎（UC）具有不同的转录组，上调IFNγ信号；③ CD8+ TRM的激活与ICI-结肠炎的临床症状和内镜检查的严重程度有关；④ 单细胞测序显示，ICI-结肠炎中，激活的CD8+ TRM细胞转录表达高水平的免疫检查点抑制性分子和IFNG；⑤ JAK抑制剂Tofacitinib可导致抗PD-1相关结肠炎患者的快速缓解，逆转CD8+ TRM的激活和抑制IFNγ。

IFNγ-producing CD8+ tissue resident memory T cells are a targetable hallmark of immune checkpoint inhibitor-colitis
06-16, doi: 10.1053/j.gastro.2021.06.025

【主编评语】免疫检查点抑制剂（ICI）使很多黑色素瘤和其他癌症患者受益，但是却会发生免疫相关不良事件（irAE），如ICI-结肠炎。目前ICI-结肠炎的病理发生仍然不清。Gastroenterology近期发表的文章，发现ICI-结肠炎和溃疡性结肠炎具有不同的胃肠道免疫病理发生，同时CD8+组织驻留性记忆T细胞（TRM）是激活性T细胞的主要组分，上调IFNγ信号。此外，JAK抑制剂Tofacitinib或可用于治疗ICI-结肠炎。（@爱的抉择）

Nature子刊：来源于不同器官的T细胞具有不同的功能表型

Nature Immunology[IF:20.479]

① 对皮肤引流腹股沟淋巴结及肠道引流肠系膜淋巴结中的抗原特异性T细胞进行标记，分别为i-T细胞及m-T细胞；② 从多发性硬化小鼠的中枢神经系统炎症部位分离i-T及m-T细胞，两者的转录特征与传统Th细胞不同；③ 两者具有不同的TCR克隆，且转录组受到不同的转录因子调控，④ i-T细胞主要表达Cxcr6，在白质及灰质中均有浸润，而m-T细胞主要表达P2rx7，主要浸润于白质中；⑤ 多发性硬化患者的脑脊液Th细胞也可分为具有i-T细胞或m-T细胞特征的2个亚群。

Skin and gut imprinted helper T cell subsets exhibit distinct functional phenotypes in central nervous system autoimmunity
06-07, doi: 10.1038/s41590-021-00948-8

【主编评语】Nature Immunology上发表的一项最新研究，发现辅助性T（Th）细胞的priming位点是其诱导远端器官免疫病理的决定性因素。在多发性硬化小鼠模型的中枢神经系统中，可分离出来源于皮肤及肠道的2个Th细胞亚群，两者在TCR、转录组、浸润模式等特征上均有所差异。在多发性硬化患者的脑脊液中也有相似发现。（@aluba）

肠黏膜中，LTi样细胞的定位决定其细胞活性和免疫能力

PNAS[IF:9.412]

① 细胞趋化因子CXCR5的缺失导致肠粘膜中淋巴组织诱导（LTi）样细胞数量增多，细胞增殖能力增强；② CXCR5缺失导致LTi样细胞产生细胞因子IL-22和IL-17能力增强；③ 转录组研究显示CXCR5缺失导致LTi细胞细胞粘附能力，与其他细胞的相互作用的改变；④ CXCR5缺陷导致LTi样细胞肠道孤立淋巴组织（SILT）定位丧失，而出现非典型LTi样细胞簇，LTi样细胞基础免疫活性上调；⑤ Cxcr5缺陷小鼠IL-22水平升高，提升了肠屏障的完整性，降低艰难梭菌的感染。

Spatial distribution of LTi-like cells in intestinal mucosa regulates type 3 innate immunity
06-08, doi: 10.1073/pnas.2101668118

【主编评语】淋巴组织诱导(LTi)样细胞属于先天性淋巴细胞家族，是肠道屏障组织的第一道防线。除了免疫效应作用外，LTi样细胞还负责调控淋巴结器官的发生、免疫建成的功能。在成年小鼠的肠道，LTi样细胞主要定位于肠道孤立淋巴组织（SILT）中，这些高度特化的微环境在支持和调节LTi样细胞活性中发挥重要的功能。但是，这些微环境对LTi样细胞行为的影响尚未得到充分的研究。此外，CXCR5是LTi样细胞表达的GPCR，在调控LTi细胞向发育中的淋巴结迁移中发挥关键作用，然而CXCR5在LTi样细胞的其他功能也缺乏相关研究。近期一篇发表在PNAS的研究工作揭示了CXCR5在调节LTi样细胞功能方面的作用，CXCR5缺失会导致LTi样细胞异位且激活，增强了动物的肠道屏障，显著降低了肠道机会致病菌的感染能力。这些研究提示LTi样细胞的定位对于调控该类细胞活性和免疫能力具有重要的意义。（@Zhonghua）

肥大细胞通过FXR信号促进原发性硬化性胆管炎的进展

Hepatology[IF:14.679]

① PSC及PSC-IBD患者的胆管细胞FXR表达上调，且肥大细胞的胆管浸润增加，血清FGF19水平也显著升高；② 在缺失肥大细胞的小鼠中，注射肥大细胞可增加组胺及总胆汁酸水平，促进肝损伤、胆管反应、衰老相关分泌表型、纤维化及肠道炎症，并可增加FXR/FGF15的表达，而在注射前抑制肥大细胞的FXR可逆转；③ PSC小鼠模型的肠道肥大细胞浸润及FXR/FGF15表达增加，而利用色甘酸钠稳定肥大细胞可逆转。

Mast Cells Regulate Ductular Reaction and Intestinal Inflammation in Cholestasis via Farnesoid X Receptor Signaling
06-23, doi: 10.1002/hep.32028

【主编评语】胆汁淤积表现为总胆汁酸水平的增加，受到法尼醇X受体（FXR）/成纤维细胞生长因子15（FGF15）的调控。来自Hepatology上发表的一项最新研究，发现原发性硬化性胆管炎（PSC）患者及PSC-IBD患者的胆管FXR表达上调且肥大细胞浸润增加。在小鼠中，肥大细胞可通过FXR信号促进肝损伤、胆管反应及肠道炎症，而抑制FXR信号或稳定肥大细胞可逆转。（@aluba）

如何管理不严重的食物过敏？（综述）

Journal of Allergy and Clinical Immunology[IF:10.228]

① 对于具有高反应阈值（低剂量耐受，高剂量轻度反应）的患者避免过敏原，降低反应风险，无需判断，但会降低健康相关的生活质量（QOL）；② 允许带有预防性过敏原标签的产品，减少限制以提高QOL，但可能导致过敏反应；③ 允许少量、定期的饮食调整（如允许摄入芝麻而非芝麻酱）可提高QOL，也可能导致过敏反应；④ 规定亚阈值摄取治疗即口服免疫疗法，可提高阈值、脱敏、潜在缓解过敏，但可能引发急性或慢性过敏反应；⑤ 要与患者和家属共同决策。

Managing Food Allergy When the Patient Is Not Highly Allergic
06-05, doi: 10.1016/j.jaip.2021.05.021

【主编评语】仅有少部分食物过敏患者为“高度过敏”，对极少量的过敏原即可产生严重反应。多数食物过敏患者对低剂量的过敏原不反应，且几乎不会产生严重反应。Journal of Allergy and Clinical Immunology上发表的一篇综述文章，详细讨论了应如何对非高度过敏的食物过敏患者进行管理。（@aluba）

放射性肠道黏膜炎早于肠道菌群失调？

ISME Communications[IF:N/A]

① 盆腔放疗导致小鼠体重降低，增加隐窝上皮细胞凋亡，增加隐窝深度及绒毛长度，并诱导回肠及结肠的炎症应答；② 同时，盆腔放疗可损伤小鼠的肠道屏障完整性，以促进肠道细菌易位至肠系膜淋巴结；③ 另外，盆腔放疗可诱导小鼠的肠道菌群失调，表现为菌群β-多样性的变化，以及瘤胃菌科、毛螺菌科与紫单胞菌科的丰度变化；④ 盆腔放疗后1天内即可诱导小鼠的肠道形态变化及炎症应答，而肠道菌群的变化较为滞后。

Intestinal mucositis precedes dysbiosis in a mouse model for pelvic irradiation
06-10, doi: 10.1038/s43705-021-00024-0

【主编评语】盆腔放疗可能导致肠道黏膜炎及菌群失调。ISME Communications上发表的一项最新研究，发现盆腔放疗可诱导小鼠肠道的形态变化（隐窝深度及绒毛长度增加）及肠道炎症应答，损伤肠道屏障，并可导致肠道菌群失调。值得注意的是，盆腔放疗诱导的肠道黏膜炎发生在肠道菌群失调之前。（@aluba）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，一只赵崽儿呀，爱的抉择，aluba，王新宇，orchid

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