"生酮"增免疫抗感染？2项研究带来新线索 | 热心肠日报

今天是第1865期日报。

超低碳水化合物饮食或能增强人体T细胞免疫

EMBO Molecular Medicine[IF:12.137]

① 超低碳水化合物膳食激发体内酮体作为可替代能量物质产生，这些酮体进而可以影响人体T细胞反应；② 体内外实验结果均显示，超低碳水化合物膳食后，CD4、CD8以及常规T细胞能力得到显著提升，记忆T细胞生成增加；③ 酮体产生激发以线粒体氧化代谢为主体的免疫代谢重编程过程，与呼吸储备、细胞能量供应以及活性氧信号通过有关；④ 文章结果显示，超低碳水化合物膳食或能作为提高机体T细胞免疫的临床手段。

Very-low-carbohydrate diet enhances human T-cell immunity through immunometabolic reprogramming
06-21, doi: 10.15252/emmm.202114323

【主编评语】膳食对于机体的影响越来越受到公众的关注。超低碳水化合物膳食可以刺激酮体作为可替代能量物质的产生，影响线粒体氧化代谢，激活免疫代谢重编程，进而影响T细胞免疫反应。文章呼吁重新审视膳食和营养干预对于临床的意义。（@兵兵）

生酮饮食缓解老年小鼠的冠状病毒感染

eLife[IF:8.14]

① 鼻内接种小鼠肝炎病毒MHV-A59建立小鼠β冠状病毒（mCoV）的自然感染模型，mCoV是嗜肺性的，重现了COVID-19感染的几个临床症状；② 老年的mCoV-A59感染的小鼠死亡率增加，心、脂肪组织和下丘脑具有较高的系统性炎症，肺里中性粒细胞增加，γδ T细胞丢失；③ 老年小鼠激活生酮代谢，扩增组织保护性γδ T细胞，减少感染小鼠肺中的致病性单核细胞，使NLRP3炎性小体失活，抑制系统性炎症，从而抑制mCoV-A59的感染。

Ketogenic diet restrains aging-induced exacerbation of coronavirus infection in mice
06-21, doi: 10.7554/eLife.66522

【主编评语】年龄的增长是COVID-19严重性和死亡率风险的最强预测因子。从糖酵解到酮酵解的免疫代谢转换可保护成人免受炎症损伤和流感感染。那么年龄如何影响机体对冠状病毒感染的防御，以及促长寿的生酮饮食（KD）是否影响免疫监测？eLife近期发表的文章，构建模拟COVID-19感染症状的小鼠模型，发现衰老会增加感染小鼠的系统性炎症，增加死亡率，而激活老年小鼠的生酮代谢具有显著的保护作用。提示生酮免疫代谢检查点或可作为靶点用于治疗老年人冠状病毒感染。（@爱的抉择）

补充代谢活化剂可加速轻中度新冠患者的恢复

Advanced Science[IF:16.806]

① 进行安慰剂对照、开放标签2期研究和双盲3期临床试验，研究由谷胱甘肽和NAD+的前体组成的口服联合代谢激活剂（CMA）对COVID-19非卧床患者代谢功能恢复的影响；② 两项研究的结果都表明，与安慰剂组相比，CMA组在2期试验（6.6天vs9.3天）和3期试验（5.7天vs9.2 天）中患者完全恢复的时间显著缩短；③ 对血浆代谢组和蛋白质组的综合分析发现，与安慰剂相比，接受CMA治疗的患者血浆中与炎症和抗氧化代谢相关的蛋白质和代谢物水平显着改善。

Combined Metabolic Activators Accelerates Recovery in Mild-to-Moderate COVID-19
06-28, doi: 10.1002/advs.202101222

【主编评语】COVID-19与线粒体功能障碍和代谢异常有关，包括烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）和谷胱甘肽代谢缺陷。Advanced Science近期发表的文章，为了研究由谷胱甘肽和NAD+的前体组成的联合代谢激活剂（CMA）对COVID-19非卧床患者代谢功能恢复的影响，分别招募了93名和304名COVID-19非卧床患者，进行安慰剂对照、开放标签2期研究和双盲3期临床试验。CMA包括L-丝氨酸、N-乙酰-L-半胱氨酸、烟酰胺核糖苷、酒石酸左旋肉碱等补充剂。结果显示，CMA能显著缩短COVID-19患者的完全恢复时间，提示联合代谢激活剂这种治疗方案在治疗感染导致呼吸问题或是一种新的策略。（@爱的抉择）

国内团队：或能改善顺铂化疗肠黏膜炎的纳米药物

Nanoscale[IF:7.79]

① 利用变性人血清白蛋白和亚硒酸盐自组装形成Se@Albumin 复合纳米粒子(Se@Albumin NPs）；② 该药物通过降低肠道氧化应激水平、减少肠道通透性和缓解胃运动障碍，显著改善顺铂诱导的肠道黏膜炎（CDDP）小鼠的症状；③ 该药物促进抗炎细菌（拟杆菌门和厚壁菌门）的恢复和促炎菌（大肠杆菌）的减少，有助于药物缓解肠道黏膜炎的症状；④ Se@Albumin NPs处理小鼠的菌群进行移植，对CDDP诱导的肠黏膜炎具有明显的保护作用。

Se@Albumin nanoparticles ameliorate intestinal mucositis caused by cisplatin via gut microbiota-targeted regulation
03-22, doi: 10.1039/D0NR07981B

【主编评语】化疗相关的肠黏膜炎是一线临床癌症治疗的主要挑战之一。硒元素摄入对肠炎有保健作用，但是其安全边际很窄，因此受到限制。中南大学湘雅三医院的曹科、重庆医科大学的彭咏波与研究团队在Nanoscale上发表文章，利用变性人血清白蛋白和亚硒酸盐自组装形成Se@Albumin纳米药物，可通过直接靶向肠道微生物调节，显著改善顺铂诱导的肠道黏膜炎，或是可用于临床治疗的潜在药物。（@爱的抉择）

国内外合作：开发新方法鉴定炎症性肠病的药物靶点

Theranostics[IF:11.556]

① 分析炎症性肠病（IBD）患者和小鼠模型的转录组和微生物组数据，发现cGAS是IBD的潜在生物标志物；② 结肠炎和菌群失调激活cGAS，并诱导小鼠产生I型干扰素；③ cGAS敲除小鼠对DSS诱导结肠炎的易感性降低，炎症性反应降低；④ cGAS的缺失改变了肠道菌群的组成，且改变IBD相关的基因表达；⑤ 利用计算的方法，预测出43种高效能逆转结肠炎相关基因表达的候选药物，并验证了brefeldin-a减轻结肠炎小鼠模型和结肠癌细胞系的炎症反应。

Microbial and genetic-based framework identifies drug targets in inflammatory bowel disease
06-01, doi: 10.7150/thno.59196

【主编评语】随着炎症性肠病（IBD）发病率和患病率的不断提高，IBD已成为公共卫生的主要威胁之一，迫切需要开发新的治疗药物。四川大学的黄灿华、李昌龙和美国北达科他大学的Min Wu与研究团队，在Theranostics发表文章，通过整合计算机筛选、微生物群干扰、基因敲除技术、体外和体内验证，建立了一个预测IBD生物标志物和宿主-微生物相互作用靶点以及预测候选药物的框架，或可用于临床应用。（@爱的抉择）

上皮细胞的Nfkb2通路加重肠道炎症

PNAS[IF:11.205]

① 人炎症性肠病（IBD）中，非典型NF-κB通路的传导强度与典型NF-κB模块诱导的核RelA活性的幅度具有相关性；② 结肠炎小鼠肠道中，非典型Nfkb2通路放大肠上皮细胞（IEC）的RelA活性，增加RelA驱动的炎症性基因表达，且IEC中Nfkb2加剧结肠炎；③ Nfkb2信号通过提供潜在的RelA二聚体，放大NF-κB反应，肠道生态位的Nfkb2信号指导IEC中潜在RelA二聚体的内稳态；④ 人IBD中，p50和p52可用性增加将非典型NF-κB信号升高和核RelA活性增加联系起来。

An epithelial pathway exacerbates intestinal inflammation by supplementing latent RelA dimers to the canonical NF-κB module
06-22, doi: 10.1073/pnas.2024828118

【主编评语】炎症性肠病相关的异常炎症是由RelA/NF-κB的过度活化所引起的。典型NF-κB模块调控RelA二聚体的细胞核内激活，诱导促炎性基因表达，失控的RelA活性诱导了异常的肠道炎症。结肠炎性肠道中，病理性RelA活性的调节机制目前还有待研究。PNAS近期发表的文章，发现炎症性肠病患者和结肠炎小鼠中，非典型Nfkb2信号放大肠上皮细胞的RelA活性，加剧肠道病理发生。同时，提示非典型Nfkb2通路或是炎症性疾病的潜在治疗靶点。（@爱的抉择）

Nature子刊：酵母多糖——甘露聚糖/β-1,6-葡聚糖发挥免疫抑制功能

Nature Communications[IF:14.919]

① 含β-1,3-葡聚糖的酵母多糖zymosan可增强促炎性，而一类相对较少的酵母表面多糖——甘露聚糖/β-1,6-葡聚糖的多糖MGCP能够对免疫系统发挥有效的抗炎作用；② MGCP通过树突状细胞的Dectin1-Cox2信号轴，促进naive T向iTreg细胞分化，iTreg抑制炎症性Th1细胞的分化，缓解炎症性结肠炎；③ 通过TLR2依赖的机制，MGCP通过抑制IFN-γ表达，限制Th1产生；④ 在结肠炎和实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的小鼠模型中，MGCP有强烈的免疫抑制性功能。

Structural specificities of cell surface β-glucan polysaccharides determine commensal yeast mediated immuno-modulatory activities
06-14, doi: 10.1038/s41467-021-23929-9

【主编评语】酵母是哺乳动物微生物群的一个组成部分，与共生细菌一样，有可能在临床环境中影响免疫。然而，酵母来源的免疫调节分子的功能特异性尚不清楚。Nature Communications近期发表的文章，发现含β-1,3-葡聚糖的酵母多糖zymosan可增强促炎性，而甘露聚糖/β-1,6-葡聚糖的多糖MGCP则对免疫系统发挥有效的抗炎作用。即β-葡聚糖的结构特异性决定了酵母多糖成分的免疫调节活性，同时提示MGCP或可用于结肠炎和自身免疫性脑脊髓炎相关的自身免疫性疾病的治疗。（@爱的抉择）

Nature子刊：空肠弯曲杆菌如何入侵细胞

Nature Communications[IF:14.919]

① 空肠弯曲杆菌对宿主细胞的最大侵袭力是需要其与细胞结合，并通过鞭毛将Cia蛋白（弯曲杆菌入侵抗原）传递到宿主细胞胞浆；② 机制上，空肠弯曲杆菌通过CiaD与宿主细胞蛋白IQGAP1（Ras GTP酶激活样蛋白）结合，从而替代IQGAP1复合物中的RacGAP1；③ 进而导致Rac1活性不受限制，Rac1参与空肠弯曲杆菌入侵过程中细胞的肌动蛋白重组和内化；④ IQGAP1对空肠弯曲杆菌实现高效最大化入侵细胞是必要的，

The Campylobacter jejuni CiaD effector co-opts the host cell protein IQGAP1 to promote cell entry
02-26, doi: 10.1038/s41467-021-21579-5

【主编评语】空肠弯曲杆菌是一种食源性病原体，结合并侵袭人体肠道上皮细胞。Nature Communications近期发表的文章，发现鞭毛分泌效应蛋白CiaD靶向宿主蛋白IQGAP1，增加局部Rac1的活性，促进空肠弯曲杆菌对细胞的入侵。同时证明空肠弯曲杆菌入侵细胞是一个病原体驱动的过程，依赖于细胞结合和效应传递（结合和效应机制）。（@爱的抉择）

Cell子刊：DHX15控制RNA病毒诱导的肠道炎症

Cell Reports[IF:9.423]

① 肠道上皮细胞中的DHX15可感知poly I:C及RNA病毒，并上调I型干扰素（IFN-I、IFN-β）、III型干扰素（IFN-λ3）及IL-18的产生，但对DNA病毒无应答；② 在肠道特异性缺失DHX15的小鼠中，肠道轮状病毒及呼肠孤病毒感染后，肠道上皮细胞产生的IFN-β、IFN-λ3及IL-18减少，且DHX15对于控制RNA病毒感染诱导的肠道炎症是必需的；③ 机制上，DHX15可招募NLRP6，以促进炎性小体的组装及活化，从而诱导肠道上皮细胞分泌IL-18。

DHX15 is required to control RNA virus-induced intestinal inflammation
06-22, doi: 10.1016/j.celrep.2021.109205

【主编评语】RNA解旋酶作为病毒RNA感受器，在先天性免疫中发挥重要作用。Cell Reports上发表的一项最新研究，发现肠道上皮细胞中的RNA解旋酶——DEAH-box解旋酶（DHX15）可感知RNA病毒，并招募NLRP6以促进炎性小体的活化及组装，从而促进IFN-β、IFN-λ3及IL-18的产生。同时，肠道上皮细胞特异性缺失DHX15的小鼠在RNA病毒感染后表现出更严重的肠道炎症，提示DHX15对于抑制RNA病毒诱导的肠道炎症是必需的。（@aluba）

感谢本期日报的创作者：兵兵，爱的抉择，一只赵崽儿呀，菌菌君，aluba

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