秦环龙等Cancer Research：揭示具核梭杆菌促肠癌新机制 | 热心肠日报

今天是第1867期日报。

秦环龙+刘俊彦+马延磊：具核梭杆菌促肠癌的新机制

Cancer Research[IF:12.701]

① 结直肠癌（CRC）患者和CRC小鼠模型的肿瘤细胞中，细胞色素P450单加氧酶（主要是 CYP2J2）及其介导的产物12,13-EpOME上调，进而通过激活体外上皮间质转化 (EMT)，促进CRC细胞在体内的侵袭和迁移；② CRC患者粪便具核梭杆菌（Fn）水平与血清12,13-EpOME水平呈正相关；③ 肿瘤组织中高水平的CYP2J2，也与III/IV期CRC患者的高Fn水平和较差的总生存期相关；④ 机制上，Fn可激活TLR4/AKT信号，下调Keap1并增加NRF2以促进CYP2J2转录。

Fusobacterium nucleatum promotes the development of colorectal cancer by activating a cytochrome P450/epoxyoctadecenoic acid axis via TLR4/Keap1/NRF2 signaling
06-23, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-0453

【主编评语】研究表明细菌能调控结直肠癌(CRC)代谢。同时，具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum, Fn）在结直肠癌的发生发展中起着至关重要的作用。然而，Fn感染是否改变结直肠癌患者的代谢仍不清楚。Cancer Research近期发表了同济大学上海第十人民医院秦环龙、重庆医科大学刘俊彦、复旦大学马延磊与团队的研究成果，使用液相色谱-串联质谱为基础的靶向代谢组学、宏基因组测序、细胞分析和无菌基因敲除小鼠模型进行研究，结果发现Fn感染可激活TLR4/AKT/Keap1/NRF2信号，上调CRC细胞中CYP2J2的表达，进而增加12,13-EpOME的产生，最终导致CRC的发生。本研究不仅拓展了我们对Fn在结直肠癌发生发展中所起作用的认识，而且为Fn感染的结直肠癌患者提供了新的潜在临床生物标志物和治疗靶点。（@nana）

具核梭杆菌分泌淀粉样FadA增强致病性

EMBO Reports[IF:8.807]

① 具核梭杆菌（Fn）分泌具有淀粉样特性的粘附素（FadA），增强其毒力；② 压力和疾病状态下，Fn产生淀粉样FadA，但在健康部位或组织中不产生；③ 细胞外FadA可结合刚果红、硫黄素-T和抗人淀粉样蛋白b42的抗体，同时作为生物膜形成的支架，具有耐酸性，介导Fn与宿主细胞的结合；④ FadA诱导小鼠牙周骨丢失，促进结直肠癌的进展，其毒性可被淀粉样结合化合物减弱；⑤ FadA中未清除的信号肽是成熟淀粉样FadA原纤维形成和稳定所必需的。

Fusobacterium nucleatum secretes amyloid-like FadA to enhance pathogenicity
06-29, doi: 10.15252/embr.202152891

【主编评语】具核梭杆菌（Fn）是一种革兰氏阴性的口腔共生菌，广泛存在于各种人类疾病中。但目前还不清楚这种常见的共生体是如何转化为致病性的病原体的。EMBO Reports近期发表的文章，发现压力和疾病状态下，Fn分泌具有淀粉样特性的粘附素（FadA），增强毒力，进而诱导小鼠牙周骨丢失，促进结直肠癌的进展。研究提出了Fn在牙周病和大肠癌中的致病机制，并提示抗淀粉样蛋白或可作为Fn介导疾病过程的干预措施。（@爱的抉择）

人群研究或揭示出结直肠癌对检查点阻断治疗响应的预测因子

Gastroenterology[IF:22.682]

① 29例患者中选择不同T细胞浸润程度的738个区域进行综合分析；② 高突变的结直肠癌（CRCs）中，抗PD1免疫治疗的应答与肿瘤突变负担（TMB）无关， 但与高克隆性免疫原性突变的T细胞扩增、WNT信号的低激活、IFN-γ途径的失调和主动免疫逃逸机制有关；③ 应答性CRCs显示广泛的免疫失调和β2-微球蛋白(B2M)基因沉默；④ 高突变CRCs中富集细胞毒性、增殖性的PD1+CD8 T和CD74+PDL1+巨噬细胞，两者相互作用抑制抗肿瘤活性，而anti-PD1破坏这种作用。

Immunogenomics of colorectal cancer response to checkpoint blockade: analysis of the KEYNOTE 177 trial and validation cohorts
06-28, doi: 10.1053/j.gastro.2021.06.064

【主编评语】结直肠癌（CRC）对免疫检查点阻断反应差异较大，高肿瘤突变负荷（TMB）只能部分解释这种差异。Gastroenterology近期发表的文章，揭示出TMB作为CRC对anti-PD1免疫治疗反应的预测因子的局限性，同时发现一个与CD8 T细胞相互作用的抗原呈递巨噬细胞群，这些细胞与应答差异有关。研究提示我们，抗PD1药物释放CD8 T细胞和巨噬细胞之间的PD1-PDL1相互作用，以促进细胞毒抗肿瘤活性。（@爱的抉择）

郑州大学：特定环状RNA促进结直肠癌进展的机制

Molecular Cancer[IF:27.401]

① 结直肠癌患者肿瘤组织的circ3823表达高于癌旁组织，且其血清中的circ3823表达高于健康人，circ3823的高表达与较差的结直肠癌预后相关；② 利用circ3823检测结直肠癌的AUC可达0.8074；③ circ3823作为miR-30c-5p的竞争性内源RNA，可降低miR-30c-5p对其靶基因TCF7的抑制作用，TCF7可上调MYC和CCND1，从而促进结直肠癌的增殖、转移和血管生成；④ circ3823上存在N6-甲基腺苷（m6A）修饰，其降解受m6A识别蛋白YTHDF3和去甲基化酶ALKBH5的调控。

Circ3823 contributes to growth, metastasis and angiogenesis of colorectal cancer: involvement of miR-30c-5p/TCF7 axis
06-25, doi: 10.1186/s12943-021-01372-0

【主编评语】环状RNA（circRNA）可能在肿瘤进展中起到重要调节作用。郑州大学的李振宇团队与孙振强团队在Molecular Cancer上发表的一项最新研究，发现在结直肠癌患者的肿瘤组织中，一种特定的环状RNA（circ3823）高表达，且circ3823的高表达与较差的结直肠癌预后相关。机制上，circ3823可与miR-30c-5p竞争性结合TCF7，以促进后者上调MYC及CCND1的表达，从而促进结直肠癌的进展。该研究结果提示，靶向circ3823/miR-30c-5p/TCF7轴或可作为结直肠癌治疗的策略。（@aluba）

14-3-3σ抑制肠道肿瘤

Cancer Research[IF:12.701]

① 结直肠癌患者肿瘤组织的14-3-3σ表达显著低于癌旁组织及健康人；② 原位结直肠癌中的14-3-3σ表达下调与p53突变、肿瘤分期增加、远端转移及较短的无复发生存期相关；③ 缺失14-3-3σ可增加结直肠癌小鼠模型的小肠及结肠中的腺瘤大小与数量，并缩短中位生存期达64天；④ 缺失14-3-3σ可增加腺瘤的间充质样基因表达，以促进其增殖及异型增生，并抑制其凋亡；⑤ 缺失14-3-3σ可激活SNAIL、c-Jun、YAP1及FOXO1靶基因的表达，以促进肿瘤形成及生长。

14-3-3σ Functions as an Intestinal Tumor Suppressor
06-15, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-20-4192

【主编评语】在结直肠癌细胞中，14-3-3σ基因是p53的靶基因，但其在肠道肿瘤发生中的作用尚未明确。Cancer Research上发表的一项最新研究，发现14-3-3σ起到了抑制肠道肿瘤发生的作用，缺失14-3-3σ可促进结直肠癌小鼠模型的肿瘤形成及生长。在结直肠癌患者中，肿瘤组织的14-3-3σ表达显著下调，且14-3-3σ的低表达与远端转移及较差的预后相关。（@aluba）

苏州大学：SATB2缺失促进结肠炎及结肠炎相关结直肠癌

Journal of Crohn's and Colitis[IF:9.071]

① 肠道上皮细胞特异性敲除Satb2（Satb2 IEC-KO）小鼠可发生自发性的肠道上皮损伤，且DSS诱导的结肠炎及DSS+AOM诱导的CAC更为严重；② SLC26A3（Cl-/HCO3-转运蛋白）的表达与SATB2的表达显著相关，且SLC26A3的表达受SATB2调控；③ Satb2 IEC-KO小鼠的肠道菌群多样性降低，拟杆菌属丰度增加且可定殖于结肠黏膜内层；④ 移植Satb2 IEC-KO小鼠的粪菌，可加重DSS诱导的结肠炎，并促进M1巨噬细胞浸润。

SATB2 defect promotes colitis and colitis-associated colorectal cancer by impairing Cl -/HCO3 - exchange and homeostasis of gut microbiota
06-11, doi: 10.1093/ecco-jcc/jjab094

【主编评语】SATB2是潜在的结直肠癌诊断和预后标志物，但其在结肠炎和结肠炎相关结直肠癌 (CAC) 中的作用尚不清楚。苏州大学的李建明团队及刘瑶团队在Journal of Crohn's and Colitis上发表的一项最新研究，发现肠道上皮细胞特异性的SATB2缺失可通过改变肠道菌群的多样性及组成，并降低Cl-/HCO3-转运蛋白SLC26A3的表达，从而恶化小鼠的结肠炎及CAC。（@aluba）

JAMA子刊：一文读懂早发性结直肠癌（综述）

JAMA Surgery[IF:14.766]

① 在未来10年内，约1/10的结肠癌及1/4的直肠癌将在50岁以前确诊；② 西式饮食、肥胖、抗生素、肠道菌群变化可能是早发性结直肠癌的风险因素；③ 早发性结直肠癌通常表现为疾病晚期阶段及较差的组织病理特征（低分化、微卫星稳定、启动子CpG岛甲基化、KRAS/BRAF/APC等突变较少），常见的发病部位在远端结肠及直肠；④ 尽管有零星的案例，早发性结直肠癌的遗传风险因素尚未明确；⑤ 早发性结直肠癌的肿瘤结局与晚发性结直肠癌相似。

Characteristics of Early-Onset vs Late-Onset Colorectal Cancer: A Review
06-30, doi: 10.1001/jamasurg.2021.2380

【主编评语】早发性结直肠癌（50岁以前发病）的发病率逐渐增加。JAMA Surgery上发表的一篇综述文章，从流行病学数据、临床特征、病理特征、分子谱、肿瘤结局等方面对比了早发性结直肠癌与晚发性结直肠癌的差异。（@aluba）

Nature子刊：SCFA或通过调节CD8+T细胞反应改善癌症免疫治疗

Nature Communications[IF:14.919]

① 微生物群衍生的SCFA促进细胞毒性T淋巴细胞 (CTL)和中效应细胞因子的产生，并调节嵌合抗原受体 (CAR) T细胞功能；② 体外用戊酸盐和丁酸盐处理CTLs和CAR - T细胞，可以增加mTOR作为中枢细胞代谢传感器的功能，并抑制I类组蛋白去乙酰化酶活性；③ 戊酸和丁酸的重编程作用增加CD25、IFN-γ和TNF-α等效应分子的产生；④ 丁酸和戊酸盐显著增强了小鼠黑色素瘤和胰腺癌模型中，抗原特异性CTL和靶向ROR1的CAR T细胞的抗肿瘤活性。

Microbial short-chain fatty acids modulate CD8 T cell responses and improve adoptive immunotherapy for cancer
07-01, doi: 10.1038/s41467-021-24331-1

【主编评语】研究表明，免疫细胞的活性可以由微生物分子调节。Nature Communications发表的文章，发现短链脂肪酸（ SCFAs）戊酸和丁酸可通过代谢和表观遗传重编程，显著增强细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）和嵌合抗原受体（CAR）T细胞的抗肿瘤活性。本研究结果提示，特定的肠道微生物衍生代谢物（如丁酸和戊酸）有潜力用于人类癌症的过继T细胞免疫治疗。（@nana）

结肠类器官移植或能治疗放射性直肠炎

Biomaterials[IF:12.479]

① 通过照射小鼠直肠诱发放射性直肠炎，并使用灌肠法移植小鼠结肠类器官，用以评估基于结肠类器官重建治疗放射性直肠炎的能力；② 结肠类器官可成功移植到小鼠受损的直肠粘膜上，重建上皮结构和完整性以及功能；③ Lgr5+干细胞是结肠类器官介导再生的关键；④ 内窥镜检查验证了将带有纤维蛋白胶的结肠类器官局部移植到照射部位的有效性；⑤ 使用基于结肠类器官的再生疗法或是治疗放射性直肠炎的有效手段。

Functional recovery by colon organoid transplantation in a mouse model of radiation proctitis
05-29, doi: 10.1016/j.biomaterials.2021.120925

【主编评语】放射直肠炎是在盆腔恶性肿瘤放射治疗期间对健康细胞的附带损害。保守治疗可减轻放射性直肠炎的炎症症状，然而，至今仍没有治疗方案可直接恢复受损的结肠上皮。最新发表在Biomaterials的研究对小鼠放射直肠炎模型进行结肠类器官移植，可重建上皮结构并维持其功能。该发现为利用结肠类器官再生疗法治疗放射性直肠炎提供了重要思路。（@Lexi）

感谢本期日报的创作者：一只赵崽儿呀，爱的抉择，耿六一，白蓝木，aluba，Dr.Smile

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