张永祥等12.3分综述：详解"枸杞多糖"免疫调节活性 | 热心肠日报

今天是第1869期日报。

北京药理毒理研究所：枸杞多糖的免疫调节活性（综述）

Pharmacology and Therapeutics[IF:12.31]

① LBP的分子量、单糖组成、糖苷键及侧链均等物理化学性质可能影响其活性；② LBP的免疫调控活性依赖于TLR2/4及补体受体3（CR3）等免疫受体对其的识别；③ LBP可被结肠菌群发酵以产生短链脂肪酸等有益代谢产物，从而促进有益菌（如乳酸菌）的生长，并恢复化疗或炎症诱导的肠道菌群失调；④ 另外，LBP可调节神经内分泌-免疫调节网络的平衡；⑤ 在临床试验中，LBP可显著增强老年人的疫苗应答，并可维持肿瘤患者放疗后的免疫细胞数量及功能。

Immune activities of polysaccharides isolated from Lycium barbarum L. What do we know so far?
06-24, doi: 10.1016/j.pharmthera.2021.107921

【主编评语】许多研究表明，枸杞多糖（LBP）具有抗衰老、抗糖尿病、抗纤维化、神经保护及免疫调节作用，其中免疫调节是LBP最主要的活性作用。北京药理毒理研究所的张永祥、周文霞与团队在Pharmacology and Therapeutics上发表的一篇综述文章，详细讨论了LBP的作用机制：包括LBP的结构-活性关联、LBP的受体识别、LBP对肠道菌群的调控作用等，并总结了LBP在临床试验中的功效。（@aluba）

NEJM：谷氨酰胺转移酶2抑制剂可有效缓解乳糜泻

New England Journal of Medicine[IF:91.245]

① 142名乳糜泻患者随机等分为4组，每日口服10mg、50mg、100mg的ZED1227或安慰剂，持续6周；② 所有剂量的ZED1227均可显著缓解谷蛋白诱导的十二指肠粘膜损伤，相比于安慰剂组，10mg、50mg、100mg剂量组相比于基线时的绒毛高度/隐窝深度的比值变化的增加值分别为0.44、0.49及0.48；③ 相比于安慰剂组，100mg剂量组相比于基线时的上皮内淋巴细胞密度变化值显著降低（降低值为-9.6/100个上皮细胞）；④ 100mg ZED1227可显著改善生活质量及症状。

A Randomized Trial of a Transglutaminase 2 Inhibitor for Celiac Disease
07-01, doi: 10.1056/NEJMoa2032441

【主编评语】ZED1227是一种口服谷氨酰胺转移酶2抑制剂。New England Journal of Medicine上发表的一项随机双盲对照2期临床试验结果，在6周的干预期间，每日口服10mg、50mg及100mg的ZED1227相比于安慰剂，均可显著缓解谷蛋白诱导的十二指肠粘膜损伤，100mg的ZED1227可显著改善患者的症状及生活质量。另外，ZED1227具有良好的安全性。（@aluba）

Nature Reviews：肠/肝病相关免疫抑制治疗对COVID-19的影响（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:46.802]

① 新冠病毒受体在胃肠道的多种细胞亚群中表达，COVID-19通常可造成胃肠道症状；② IBD及肝移植患者应遵守严格的卫生控制及社交隔离措施，且应接种疫苗；③ IBD患者在感染新冠病毒前接受高剂量的皮质类固醇治疗是结局恶化的风险因素之一；④ 尽管皮质类固醇被推荐用于ICU的COVID-19重症患者，但可能增加非重症患者的死亡率；⑤ IBD及肝移植患者接受的皮质类固醇外的各类免疫抑制治疗可能不会诱导COVID-19的结局恶化，甚至可能对重症提供保护作用。

COVID-19: biologic and immunosuppressive therapy in gastroenterology and hepatology
06-29, doi: 10.1038/s41575-021-00480-y

【主编评语】Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇综述文章，详细讨论了在IBD、自身免疫性肝炎及肝移植患者中，接受免疫抑制治疗（包括皮质类固醇、传统免疫抑制剂、生物制剂或JAK抑制剂）治疗对COVID-19的发病率及预后的影响。（@aluba）

Nature子刊：粪便蛋白标志物或可预测溃结病程

Nature Communications[IF:14.919]

① 基于适配体对IBD患者的1129种粪便蛋白进行筛选；② 粪便铁蛋白、纤维蛋白原、触珠蛋白、血红蛋白、脂质运载蛋白-2、MMP-12、MMP-9、髓过氧化物酶、PGRP-S、备解素、抵抗素、丝氨酸蛋白酶抑制剂A4和TIMP-1在UC和CD中显著升高；③ 粪便纤维蛋白原、MMP-8、PGRP-S和TIMP-2与UC患者的PUCAI和PGA评分呈正相关，并优于粪便钙卫蛋白；④ 与粪便钙卫蛋白不同，基线粪便纤维蛋白原、MMP-12、PGRP-S、TIMP-1和TIMP-2可以预测UC患者第4周的临床缓解。

Predicting disease course in ulcerative colitis using stool proteins identified through an aptamer-based screen
06-28, doi: 10.1038/s41467-021-24235-0

【主编评语】Nature Communications上发表的一项最新研究，基于适配体筛选，鉴定出了在溃疡性结肠炎（UC）及克罗恩病（CD）患者中显著升高的20种粪便蛋白标志物，并基于ELISA确认了其中的13种。另外，在50名UC患者组成的纵向队列（4个时间点）中，几种特定的粪便蛋白标志物与患者的疾病评分及临床缓解相关。（@aluba）

线粒体蛋白VDAC1或可作为IBD的治疗靶点

Molecular Therapy[IF:11.454]

① CD患者、UC患者与DSS诱导结肠炎小鼠的结肠VDAC1表达增加，VDAC1调控代谢、脂质转运、细胞凋亡和炎症小体激活；② VDAC1互作分子VBIT-12可抑制DSS诱导的结肠细胞的VDAC1过表达、VDAC1寡聚化和细胞凋亡，并可缓解DSS诱导的小鼠结肠炎症状；③ VBIT-12通过抑制炎症细胞浸润、细胞凋亡、线粒体DNA释放及caspase-1与NRLP3炎症小体的激活以缓解炎症；④ VBIT-12抑制DSS诱导的ATP门控P2X7-Ca2+/K+通道和ER-IP3R-Ca2+通道及线粒体抗病毒蛋白的增加。

The role of the mitochondrial protein VDAC1 in inflammatory bowel disease: a potential therapeutic target
07-01, doi: 10.1016/j.ymthe.2021.06.024

【主编评语】近期研究表明，线粒体功能障碍可能驱动IBD——包括溃疡性结肠炎（UC）及克罗恩病（CD）。电压依赖性阴离子通道1（VDAC1）是一种线粒体蛋白。Molecular Therapy上发表的一项最新研究，发现UC患者、CD患者及DSS诱导的结肠炎小鼠模型的结肠VDAC1表达上调，而VBIT-12（近期鉴定出的VDAC1互作分子）可抑制结肠细胞的凋亡、VDAC1过表达及寡聚化，并减少炎症细胞浸润、线粒体DNA释放及NLRP3炎性小体活化，从而缓解DSS诱导的小鼠结肠炎。该研究结果提示，靶向VDAC1或是IBD的潜在治疗策略。（@aluba）

维多珠单抗治疗IBD无效？可能是因为缺乏维生素D

Journal of Crohn's and Colitis[IF:9.071]

① 纳入48名未接受维多珠单抗治疗的IBD患者，以及回顾性和前瞻性队列中的252名接受维多珠单抗治疗的IBD患者；② 较高的25(OH)D水平与α4β7+ PBMC和α4β7+ 肠道白细胞的减少相关；③ 血清25(OH)D水平与外周的α4β7+ B细胞、α4β7+ NK细胞及肠道中的α4β7+ B细胞、NK细胞、单核细胞和巨噬细胞呈负相关；④ 维生素D受体的粘膜表达与整合素α4和β7基因的表达呈负相关；⑤ 25(OH)D<25ng/mL与维多珠单抗治疗的诱导期无应答及维持治疗失败相关。

Vitamin D is Associated with α4β7+ Immunophenotypes and Predicts Vedolizumab Therapy Failure in Patients with Inflammatory Bowel Disease
06-28, doi: 10.1093/ecco-jcc/jjab114

【主编评语】体外实验表明，维生素D可下调肠道免疫细胞的α4β7整合素的表达。Journal of Crohn's and Colitis上发表的一项最新研究，在IBD患者中发现，较高的血清25(OH)D水平与外周及肠道免疫细胞中的α4β7整合素表达降低相关，而维生素D受体的粘膜表达也与α4β7整合素基因的表达呈负相关，另外，较低的25(OH)D水平与IBD患者接受维多珠单抗治疗的诱导期无应答及维持治疗失败相关。（@aluba）

Nature子刊：口服疫苗或可指导减毒沙门氏菌变体的进化

Nature Microbiology[IF:17.745]

① 肠道沙门氏菌亚种鼠伤寒血清型 (S.Tm) 的主要表面抗原是 O 抗原：一种长的、重复的聚糖，通过生物合成途径的突变或相位变异发生快速变化 ；② 分析了S.Tm逃避宿主免疫的进化轨迹；③ 合理设计的口服疫苗诱导IgA应答，可阻断S.Tm的上述进化轨迹，且选择出携带O-抗原聚合酶基因 wzyB 缺失的沙门氏菌突变体；④ 该突变体O抗原较短，对环境的应激压力（去垢剂和补体）和捕食者（噬菌体）更易感，在小鼠的肠道定植能力和毒力都受损。

A rationally designed oral vaccine induces immunoglobulin A in the murine gut that directs the evolution of attenuated Salmonella variants
05-27, doi: 10.1038/s41564-021-00911-1

【主编评语】肠道致病菌可通过改变其表面抗原，以逃避宿主免疫防御，然而并非所有抗原变异均适合所有环境。Nature Microbiology上发表的一项最新研究，通过分析鼠伤寒沙门氏菌（S.Tm）的O抗原（一种长链重复多糖），揭示出S.Tm逃避宿主免疫的进化轨迹。研究设计了一种口服疫苗可诱导IgA反应，阻断S.Tm的免疫逃逸的计划轨迹，同时导致O-抗原聚合酶基因 wzyB 缺失的沙门氏菌突变体在选择压力中胜出。而该突变体O抗原较短，对环境的适应能力较差，在小鼠的肠道定植能力和毒力都受损。即黏膜疫苗可诱导肠道的抗体产生，从而指导S.Tm的进化权衡。（@爱的抉择）

Science子刊：疟原虫如何帮助致病定殖肠道？

Science Advances[IF:14.136]

① 疟原虫Plasmodium yoelii感染可增加鼠柠檬酸杆菌在小鼠肠道中的定殖；② 疟原虫感染并未快速增加鼠柠檬酸杆菌在肠道中的复制，而是通过降低胃液酸度，以抑制胃部的抗菌防御；③ 促进胃酸分泌可恢复疟原虫感染后小鼠对鼠柠檬酸杆菌的定殖抗性；④ 机制上，疟原虫感染可通过下调质子泵编码基因的表达以增加胃酸pH值；⑤ 另外，疟原虫感染诱导的促炎应答（TNF-α）也可降低胃液酸度。

Malaria parasite infection compromises colonization resistance to an enteric pathogen by reducing gastric acidity
06-30, doi: 10.1126/sciadv.abd6232

【主编评语】Science Advances上发表的一项最新研究，发现疟原虫感染可通过降低胃液酸度，以抑制胃部的抗菌防御，从而降低小鼠肠道对鼠柠檬酸杆菌的定殖抗性。（@aluba）

颗粒酶B如何调控肠道免疫稳态？

Mucosal Immunology[IF:7.313]

① Th0与Th1（而非Th2与Th17）CD4+ T细胞在分化期间可表达颗粒酶，缺失颗粒酶B的CD4+ T细胞在Th1培养条件下可产生更多的IL-17；② 过继转移缺失颗粒酶B的CD4+ T细胞可导致小鼠结肠炎更快的发病及更严重的疾病程度；③ 缺失颗粒酶B的活化CD4+ T细胞在小鼠体内可产生更多IL-17，并表现出独特的基因表达谱；④ 缺失颗粒酶B的小鼠的naive CD4+ T细胞在体外产生IFN-γ及IL-17的能力未显著增加，但在鼠柠檬酸杆菌感染期间的疾病严重程度增加。

Granzyme B prevents aberrant IL-17 production and intestinal pathogenicity in CD4 T cells
06-28, doi: 10.1038/s41385-021-00427-1

【主编评语】颗粒酶B是一种丝氨酸蛋白酶，与T细胞介导的细胞毒性相关。Mucosal Immunology上发表的一项最新研究，发现缺失颗粒酶B的活化CD4+ T细胞具有独特的基因表达谱，在体外及体内均可产生更多的IL-17，从而恶化小鼠的结肠炎及致病菌感染后的症状。该研究结果提示，颗粒酶B在介导细胞毒性之外，可能还有调控CD4+ T细胞分化的作用。（@aluba）

感谢本期日报的创作者：aluba，一只赵崽儿呀，orchid

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