53分Nature子刊：肠道菌群介导肿瘤免疫疗法毒性 | 热心肠日报

今天是第1874期日报。

Nature子刊：肠道菌群或影响癌症免疫治疗毒性

Nature Medicine[IF:53.44]

① 77例接受anti-CTLA-4和anti-PD-1联合免疫检查点阻断治疗（CICB）的晚期黑色素瘤患者，具有较高的>=3级免疫相关不良事件发生率（49%）；② 肿瘤相关的免疫和基因组生物标志物对CICB的反应与单一的免疫检查点阻断疗法相似，CICB的毒性与更多样化的外周T细胞库有关；③ 肠道菌群与CICB的响应具有相关性；④ 发生毒性的患者肠道中拟杆菌的丰度显著增加，且拟杆菌与患者肠道IL-1β和结肠炎有关；⑤ 荷瘤小鼠中，肠道菌群通过IL-1β介导CICB诱导的肠道毒性。

Gut microbiota signatures are associated with toxicity to combined CTLA-4 and PD-1 blockade
07-08, doi: 10.1038/s41591-021-01406-6

【主编评语】以CTLA-4和PD-1为靶点的联合免疫检查点阻断（CICB）治疗在不同类型的肿瘤中都有一定的临床收益，但同时也有较高的免疫相关不良事件发生率。Nature Medicine近期发表的文章，通过对77例接受anti-CTLA-4和anti-PD-1联合免疫检查点阻断治疗（CICB）的晚期黑色素瘤患者的不良事件、血液、肿瘤和肠道菌群进行分析，发现CICB的毒性与肠道菌群有关，特别是拟杆菌的丰度显著增加，肠道菌群通过IL-1β介导肠道毒性。研究提示肠道菌群或是治疗CICB毒性的潜在靶点。（@爱的抉择）

曹崟等：多摄入维生素D或可降低早发性大肠癌风险

Gastroenterology[IF:22.682]

① 1991年至2015年随访94205名年轻女性，共记录111例早发性结直肠癌（CRC）；② 更高的总维生素D摄入量与早发性CRC风险减少显著相关，与<300IU/天相比，300-<450IU/天和>450IU/天的HR分别是0.51和0.49；③ 无论维生素D来源如何，其都与早发性CRC呈负相关，而食物来源维生素D（特别是乳制品）比补充剂有更显著更强的相关性，两者之间没有显著的互作关系；④ 对于CRC前病，增加400IU/天对常规型腺瘤和锯齿状息肉的ORs分别为0.76和0.85。

Total vitamin D intake and risks of early-onset colorectal cancer and precursors
07-06, doi: 10.1053/j.gastro.2021.07.002

【主编评语】维生素D与结直肠癌（CRC）的发病机制有关，但维生素D的总摄入量是否与50岁以前诊断的早发性CRC和前体疾病有关，目前仍不清楚。Gastroenterology近期发表圣路易斯华盛顿大学曹崟团队与合作者的研究文章，通过对94205名年龄在50岁以下的女性进行前瞻性研究，发现更高的总维生素D摄入量与早发性CRC风险减少显著相关，且食物来源的维生素D，尤其是乳制品来源的，是主要驱动早发性CRC风险减少的因素。（@爱的抉择）

或能抑制林奇综合征肠癌发展的新疫苗

Gastroenterology[IF:22.682]

① 构建488235个单核苷酸重复序列的全基因组数据库，从中预测移码肽（FSP）；② 鉴定出4种共享的FSP新抗原：Nacad(FSP-1)、Maz(FSP-1)、Senp6(FSP-1)、Xirp1(FSP-1)，可在naive小鼠中诱导CD4/CD8 T细胞反应；③ 在肠道条件性敲除Msh2导致小鼠发展肠癌，将4种FSP组成疫苗，显著增加FSP特异性适应性免疫反应，减少肠道肿瘤负荷，延长总体生存期；④ FSP疫苗与萘普生治疗相结合可增强免疫应答，延缓肿瘤生长，延长生存期，比单独FSP疫苗更有效。

Recurrent frameshift neoantigen vaccine elicits protective immunity with reduced tumor burden and improved overall survival in a Lynch syndrome mouse model
07-02, doi: 10.1053/j.gastro.2021.06.073

【主编评语】DNA错配修复缺陷（MMRD）导致微卫星不稳定性（MSI），而MSI细胞中积累大量移码突变。影响癌症相关基因的移码突变可能促进肿瘤的发生，有些移码突变在独立发生的MSI肿瘤中是共有的。因此，这种复发性移码突变可以产生共享的免疫原性移码肽（FSPs）。错配修复基因的致病性遗传突变导致Lynch综合征（LS），LS患者发展成MSI肿瘤的风险较高。Gastroenterology近期发表的文章，鉴定出4种共享的FSP新抗原，联用构成疫苗，可显著增加FSP特异性适应性免疫反应，减少LS小鼠的肠道肿瘤负荷，延长总体生存期。研究提示复发性移码新抗原疫苗或可用于预防LS发展成肿瘤。（@爱的抉择）

Braf突变如何促进老年群体发生肠癌

Gut[IF:23.059]

① 与年轻小鼠相比，在老年小鼠中诱导Braf突变导致锯齿状病变的发生风险增加10倍；② 9个月龄和断奶期诱导Braf突变的小鼠中，年龄相关的DNA甲基化存在广泛差异，而Braf特异性甲基化差异相对较小；③ WNT通路基因的DNA甲基化随着年龄增长而增加，Braf突变加速该进程；④ 抑制DNA甲基化减少Braf突变诱导致癌转化的能力，抑制Braf激活的衰老类器官的活性；⑤ 在人类无蒂锯齿状病变（SSL）中，表观遗传年龄的增加与高风险的锯齿状结直肠肿瘤有关。

Braf mutation induces rapid neoplastic transformation in the aged and aberrantly methylated intestinal epithelium
07-06, doi: 10.1136/gutjnl-2020-322166

【主编评语】无蒂锯齿状病变（SSL）可发展为肠癌，在各年龄段患者中都可能发生，而从SSL发展而来的Braf突变型结直肠癌仅发生在老年人中，且异常的DNA甲基化在年轻患者的SSL中并不常见，那么衰老、DNA甲基化和BRAF突变在SSL的癌变过程中有什么样的关系？Gut近期发表的文章，发现Braf突变诱导的肿瘤转化与年龄有关。随着年龄增加，年龄相关的分子改变积累在肠道，如DNA甲基化，Braf突变加剧这种积累，导致肿瘤转化。研究提示，对表观基因组进行监测和化学预防策略或可用于防治结直肠癌。（@爱的抉择）

长期使用质子泵抑制剂可能增加大肠癌风险

Gut[IF:23.059]

① 纳入1,293,749名质子泵抑制剂使用者及292,387名组胺2受体拮抗剂（H2RA）使用者，中位随访4.9年期间，2组队列分别发生6,759及1,264例结直肠癌；② 总体而言，相比于H2RA使用，质子泵抑制剂使用与结直肠癌风险无显著关联；③ 但随着质子泵抑制剂使用时长的增加，结直肠癌风险也显著增加，相比于HR2A使用，质子泵抑制剂使用时长为2-4年或≥4年，分别与结直肠癌风险增加45%及60%显著相关。

Proton pump inhibitors and risk of colorectal cancer
07-01, doi: 10.1136/gutjnl-2021-325096

【主编评语】来自Gut上发表的一项前瞻性队列研究结果，对近130万名质子泵抑制剂使用者及近30万名组胺2受体拮抗剂使用者进行多年随访后发现，相比于使用组胺2受体拮抗剂，虽然总体上质子泵抑制剂的使用与结直肠癌风险无显著关联，但长期使用（超过2年）质子泵抑制剂与结直肠癌风险增加相关。（@aluba）

中山大学团队：低氧下调FTO，促进结直肠癌转移

Oncogene[IF:9.867]

① 结直肠癌（CRC）组织中FTO蛋白水平下调，而RNA水平不变；② 切除术治疗的CRC患者中，FTO蛋白表达降低与高复发率和不良预后有关；③ 缺氧抑制FTO蛋白的表达，主要是增加泛素介导的蛋白降解，且STRAP可能是E3连接酶，K216是主要响应缺氧诱导FTO降解的泛素化位点；④ 体内外实验显示FTO能抑制大肠癌的转移；⑤ 甲基化的MTA1转录物被m6A“读取器”IGF2BP2识别并稳定其mRNA；⑥ FTO减少MTA1转录本的m6A水平，降低mRNA稳定性，抑制表达，发挥抑癌作用；

FTO downregulation mediated by hypoxia facilitates colorectal cancer metastasis
07-03, doi: 10.1038/s41388-021-01916-0

【主编评语】FTO是一种m6A脱甲基酶，参与多种恶性肿瘤的进展和转移，但其在结直肠癌（CRC）中的作用尚不清楚。来自中山大学的徐瑞华、Ju Huai-Qiang与研究团队在Oncogene发表文章，发现低氧的肿瘤微环境能促进FTO的泛素化介导的蛋白降解，抑制其蛋白水平，而FTO通过靶向MTA1，减少其m6A水平，降低mRNA稳定性，发挥抑癌作用。证明了FTO在CRC转移中具有重要作用。（@爱的抉择）

个性化辐射衰减材料用于保护放疗患者的胃肠道粘膜

Advanced Science[IF:16.806]

① 根据CT扫描结果，应用3D打印技术制作由高-Z材料组成的胃肠道辐射防护装置；② 在放射性肠炎大鼠模型中，与未使用防护材料组相比，使用放射防护材料大鼠的肠道隐窝损伤显著降低(p=0.0087)；③ 剂量学模型显示，与未使用放射防护材料的患者相比，使用放射防护材料的口腔癌患者的正常颊粘膜的放射剂量减少了30%，前列腺癌患者直肠的放射剂量减少了15.2%；④ 研究显示直肠放射防护装置比水凝胶直肠垫片更具成本效益。

Personalized Radiation Attenuating Materials for Gastrointestinal Mucosal Protection
04-27, doi: 10.1002/advs.202100510

【主编评语】接受放疗的癌症患者通常会因治疗而导致邻近胃肠道粘膜损伤。Advanced Science近期发表的文章，利用3D打印技术根据CT扫描结果制作成个性化的胃肠道辐射防护装置，能够有效降低放疗导致的胃肠道损伤，或可用于癌症患者放疗的辅助治疗。（@爱的抉择）

Cell子刊：癌细胞主动“干掉”正常肠细胞，导致类器官癌变

Cell Reports[IF:9.423]

① 在类肠单层和类器官中，通过竞争性相互作用，肿瘤细胞主动清除并导致野生型（WT）肠细胞发生凋亡，从而促进肠癌细胞的增殖；② 剩余的WT细胞激活原始上皮细胞的标记，丢失LGR5+干细胞群并过渡到胎儿样状态，阻止这种细胞状态的转变可避免WT细胞的消除，并限制癌细胞的增殖；③ 增加WT细胞的干性可增加其竞争的潜能，阻止被清除；④ WT细胞中JNK信号驱动其与肿瘤细胞的竞争性相互作用，JNK信号对于细胞状态的转换和WT细胞的清除都是必需的。

Active elimination of intestinal cells drives oncogenic growth in organoids
07-06, doi: 10.1016/j.celrep.2021.109307

【主编评语】细胞间竞争性相互作用在发育和内稳态过程中都具有关键作用。Cell Reports近期发表的文章，发现类器官中，癌症细胞和野生型肠道细胞竞争性相互作用，诱导野生型肠道细胞发生细胞凋亡和细胞状态转换，将其主动清除，进而驱动类器官的致癌生长。（@爱的抉择）

肠道细菌及真菌谱与黑色素瘤进展的关联

British Journal of Dermatology[IF:9.302]

① 纳入20名黑色素瘤患者（7名原位、13名侵袭性，其中10名消退）及16名健康对照，对粪便细菌及真菌进行测序分析；② 黑色素瘤患者的Prevotella copri及酵母菌目富集；③ 细菌及真菌群落与黑色素瘤的侵袭性相关，而特定真菌谱与黑色素瘤消退相关；④ 拟杆菌属与黑色素瘤的免疫原性相关；⑤ 早期（I期及II期）黑色素瘤患者的粪便细菌结构与转移性黑色素瘤患者显著不同，且前者的细菌丰富度更高。

Early melanoma invasivity correlates with gut fungal and bacterial profiles
07-06, doi: 10.1111/bjd.20626

【主编评语】肠道菌群组成与黑色素瘤的预后及进展。British Journal of Dermatology上发表的一项最新研究，对比分析了黑色素瘤患者与健康对照的肠道细菌及真菌谱差异，并发现特定细菌和/或真菌与黑色素瘤的侵袭性、消退及免疫原性相关。另外，早期黑色素瘤患者的肠道细菌组成及丰度显著不同于转移性黑色素瘤患者。该研究结果提示，肠道细菌及真菌可能通过直接或间接的免疫调控作用，影响早期黑色素瘤的组织学特征，以及进展期黑色素瘤的临床病程及其对免疫治疗的应答。（@aluba）

感谢本期日报的创作者：爱的抉择，aluba，王新宇

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