3文聚焦"肠脑轴"：菌群代谢物的善与恶 | 热心肠日报

今天是第1876期日报。

菌群代谢物对甲酚可引起自闭症？

Microbiome[IF:14.65]

① 饮水中添加对甲酚可诱导小鼠产生自闭症谱系障碍（ASD）的社交缺陷和重复刻板行为，停止处理后，症状仍持续存在；② 这些小鼠社交奖赏回路中的腹侧被盖区（VTA）多巴胺神经元活性降低，肠道菌群结构和特定分类单元发生改变；③ 将对甲酚处理小鼠的粪菌移植到正常受体，可诱发ASD典型行为，且改变其肠道菌群，增加了对甲酚生成；④ 移植正常小鼠的粪菌，可使对甲酚处理的受体小鼠恢复社会行为、VTA多巴胺神经元兴奋性和粪便对甲酚水平。

The microbial metabolite p-Cresol induces autistic-like behaviors in mice by remodeling the gut microbiota
07-08, doi: 10.1186/s40168-021-01103-z

【主编评语】菌群-肠-脑轴可能通过特定的菌群代谢产物，影响自闭症（ASD）的发病和症状。Microbiome近期发表的一项动物研究表明，在ASD患者中增高的菌群代谢物对甲酚，能在小鼠中诱导ASD的核心症状，且这种作用依赖于肠道菌群的变化。这提示，靶向肠道菌群和对甲酚生成的干预方法，或能用于治疗ASD。（@mildbreeze）

Science子刊：膳食异黄酮通过菌群及其代谢物改善多发性硬化

Science Advances[IF:14.136]

① 代谢异黄酮的细菌在多发性硬化（MS）患者中减少，提示其对MS或有保护作用；② 在多种MS小鼠模型中，含异黄酮的饮食可显著减轻疾病，减少大脑中的促炎免疫细胞浸润以及攻击自身的MOG特异性CD4 T细胞的活化和增殖；③ 异黄酮饮食和无异黄酮饮食的小鼠有不同的肠道菌群组成，一些差异富集的细菌也存在于健康人和MS患者之间；④ 异黄酮饮食对MS的保护作用依赖于代谢异黄酮的细菌（如狄氏副拟杆菌和产液阿德勒克罗伊茨菌）及其代谢物S-雌马酚。

Isoflavone diet ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis through modulation of gut bacteria depleted in patients with multiple sclerosis
07-09, doi: 10.1126/sciadv.abd4595

【主编评语】多发性硬化（MS）是一种自身免疫性的中枢神经系统慢性神经炎症疾病，会引起运动、感觉和认知功能障碍和衰退，肠道菌群和饮食等非遗传因素可能在MS发病中有重要作用。Science Advances近期发表一项研究，发现含有异黄酮（大豆等豆类中富含的一种植物雌激素）的饮食可改善实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠（MS模型）的疾病程度，这种保护作用依赖于代谢异黄酮的特定肠道细菌及其代谢产物。这些发现为研究MS疾病机理和干预方法带来新启示。（@mildbreeze）

肠道菌群如何调节成年大脑中的神经发生？

PNAS[IF:11.205]

① 与SPF对照小鼠相比，无菌（GF）鼠神经发生减少，血清中吲哚衍生物水平降低；② GF小鼠定植大肠杆菌而非色氨酸缺陷型菌株可恢复神经发生；③ 补充吲哚可以增加神经发生，吲哚促进神经前体细胞进入神经分化，促进神经元成熟和突触功能，表现为SYP、PSD9、VEGF和Neurog2表达上调；④ 吲哚促进神经发生的作用在AhR敲除小鼠消失，证明AhR对于吲哚促进小鼠神经发生是必须的；⑤ 色氨酸另一条代谢通路产物犬尿氨酸不具有促进神经发生的作用。

Tryptophan-metabolizing gut microbes regulate adult neurogenesis via the aryl hydrocarbon receptor
07-01, doi: 10.1073/pnas.2021091118

【主编评语】成人海马区神经可经环境信号刺激而进行神经发生以适应环境。有不少研究显示，肠道菌群可通过肠脑轴调控大脑功能，但其具体机制尚不明确。近期一篇发表在PNAS上的研究工作，通过比较无菌小鼠和SPF小鼠海马区神经发生的情况，以及定植正常大肠杆菌和色氨酸代谢缺陷型大肠杆菌，发现肠道菌群色氨酸代谢产物吲哚以及其衍生物可以通过芳香烃受体（AhR）通路激活神经发生。这一研究结果对理解大脑老化的机制和潜在的新一代治疗提供了重要的依据。（@Zhonghua）

如何优化黏蛋白聚糖结构多样性与肠道菌群？（观点）

Trends in Microbiology[IF:17.079]

① 肠道黏膜形成屏障保护上皮细胞，也为菌群中特定无害成员提供生态位；② 黏蛋白聚糖被微生物群降解产生大量有利于宿主黏液生产和免疫、代谢反应的副产物。同时借由细菌之间的互养，形成微生物生态网络；③ 人乳和黏蛋白聚糖具有相似的分子特征和糖编码，在生命早期适当地在肠道黏膜上“播种”微生物可积极促进宿主之后的免疫和代谢健康；④ 黏蛋白聚糖类益生元，特别是对婴儿的特殊营养和医疗营养，或可调节微生物群、改善黏膜健康。

Nutritional strategies for mucosal health: the interplay between microbes and mucin glycans
06-30, doi: 10.1016/j.tim.2021.06.003

【主编评语】宿主来源的多聚糖和母乳与菌群的互作对黏膜健康至关重要。Trends in Microbiology发表的观点，对黏蛋白聚糖结构的多样性与肠道微生物的酶库间的协同作用进行了深入探讨，并提出采用黏蛋白聚糖类益生元在生命早期对肠道菌群和黏膜免疫、代谢进行调控。（@solo）

菌群如何影响肝脏的表观遗传组和转录组？

Hepatology[IF:17.425]

① 利用抗生素清除肠道菌群，会导致肠腔和门静脉中的短链脂肪酸（SCFA）减少，但是质谱测定的肝脏整体组蛋白乙酰化状态基本保持不变；② 肠道菌群递送到肝脏的丁酸盐，或膳食补充超生理水平的乙酸盐，均不会改变肝脏整体组蛋白乙酰化；③ 肝损伤会导致组蛋白乙酰化整体改变，但不依赖于肠道菌群；④ 虽然肝脏组蛋白乙酰化状态保持稳定，但抗生素介导的菌群清除可导致肝脏转录组发生强烈的变化，尤其是氨基酸代谢相关基因的表达。

Global Microbiota-Dependent Histone Acetylation Patterns are Irreversible and Independent of Short Chain Fatty Acids
07-07, doi: 10.1002/hep.32043

【主编评语】肠道菌群产生丰富的短链脂肪酸（SCFA），之前的研究证实微生物来源的SCFA与无菌小鼠的肝脏组蛋白乙酰化之间存在关联。Hepatology近期发表的文章显示，用抗生素清除肠道菌群不会影响小鼠肝脏整体组蛋白乙酰化状态，但会导致肝脏转录组发生强烈的变化。结果表明，依赖于菌群的肝脏表观基因组（如组蛋白乙酰化）总体上是静态的、稳定的，而肝脏转录组会对肠道菌群的变化有更多的响应。（@爱的抉择）

上海中医药大学：三七皂苷改善小鼠的食源性肥胖和胰岛素抵抗

Acta Pharmaceutica Sinica B[IF:11.413]

① 三七提取物三七皂苷Ft1干预高脂饮食诱导肥胖小鼠后，显著改善糖脂代谢；② Ft1可以分别激动肠内分泌细胞以及腹股沟白色脂肪TGR5受体，促进GLP-1分泌以及启动白色脂肪棕色化，增加能量消耗，减少体重；③ Ft1可以抑制回肠FXR信号通路，激活脂肪组织的Tgr5，通过肠肝轴激活肝脏胆汁酸合成，增加胆汁酸水平；④ Ft1处理胆汁酸合成酶CYP27A1敲除小鼠，其促GLP-1分泌及脂肪棕色化作用并未受影响，但胆汁酸水平显著下降，损伤其糖脂代谢调节功能。

Notoginsenoside Ft1 acts as a TGR5 agonist but FXR antagonist to alleviate high fat diet-induced obesity and insulin resistance in mice
03-30, doi: 10.1016/j.apsb.2021.03.038

【主编评语】肥胖及其相关并发症与当前全球公共卫生危机高度相关。越来越多的证据表明，G蛋白偶联胆汁酸受体TGR5（也称为Gpbar-1）是治疗肥胖和相关代谢紊乱的潜在药物靶点。来自上海中医药大学的杨莉团队与合作者在Acta Pharmaceutica Sinica B发表文章，鉴定出三七皂苷Ft1是TGR5的激动剂，同时Ft1也是胆汁酸稳态调节重要因子FXR的拮抗剂，共同作用缓解高脂饮食导致的小鼠肥胖和胰岛素抵抗。（@爱的抉择）

Cell子刊：共生菌感知宿主产生的氨基酸调节定植

Cell Host and Microbe[IF:21.023]

① 追踪无菌斑马鱼中的维罗气单胞菌，探究单个共生菌向宿主传播的机制；② 根据结构、生化和表型证据，发现多个独立进化的分离株都具有脯氨酸二鸟苷酸环化酶传感器（SpdE）基因突变， 其编码氨基酸感应双鸟苷酸环化酶；③ SpdE检测游离脯氨酸（对缬氨酸和异亮氨酸检测较少），导致细胞内c-di-GMP（控制细菌运动的第二信使）的产生减少；④ SpdE与氨基酸结合增加了细菌的运动性和宿主的定植；⑤ SpdE检测的氨基酸源于宿主，其水平因微生物定植状态而异。

Host-emitted amino acid cues regulate bacterial chemokinesis to enhance colonization
07-06, doi: 10.1016/j.chom.2021.06.003

【主编评语】动物微生物组群主要来源于环境微生物，然而单个共生菌如何向宿主传播，目前仍然不清楚。Cell Host and Microbe近期发表的文章，通过研究无菌斑马鱼中共生菌维罗气单胞菌的定植情况，发现维罗气单胞菌通过趋化作用感知宿主释放的氨基酸信号来调节运动，迅速迁移到斑马鱼的肠道并定植。（@爱的抉择）

国内团队：HP1c抑制Notch信号调节发育和肠道内稳态

EMBO Reports[IF:8.807]

① HP1c缺失导致的果蝇表型与Notch信号失调的表型类似，即HP1c参与果蝇鬃毛和翅膀的发育，以及肠道内稳态的调控；② HP1c与Notch通路的组成部分具有相互作用，抑制Notch通路；③ HP1c通过直接与Notch信号传导的关键转录因子Su（H）相互作用，抑制Notch靶基因的转录；④ 在果蝇中表达人HP1γ可挽救HP1c缺失导致的表型，说明HP1γ在果蝇中与HP1c功能类似，两者具有保守型；⑤ HP1c通过抑制Notch信号调控果蝇的正常发育和肠道内稳态。

HP1c regulates development and gut homeostasis by suppressing Notch signaling through Su(H)
02-17, doi: 10.15252/embr.202051298

【主编评语】Notch信号和表观遗传因子在大多数多细胞生物的组织内稳态调节中起着关键作用，但两者如何协调来控制分化仍不清楚。来自清华大学的倪建泉、李梢和同济大学的孙方霖合作在EMBO Reports上发表文章，鉴定出异染色质蛋白1c（HP1c）是果蝇肠道内稳态的一个重要表观遗传调节因子，且通过抑制Notch信号来调控正常发育和肠道内稳态。（@爱的抉择）

粪菌移植能否帮助缓解新冠？

Gut[IF:23.059]

① 1名80岁肺炎+多种并发症患者、1名19岁免疫抑制治疗的溃结患者，用粪菌移植（FMT）治疗艰难梭菌感染（CDI）；② 二人在FMT后当天均出现发热和C反应蛋白（CRP）升高等症状，随后查出新冠病毒阳性；③ 患者1接受了瑞德西韦+血浆治疗，患者2未接受新冠治疗，但二人的体温和CRP等指标都很快恢复正常；④ 二人都有发展为严重新冠的危险因素，但临床病程都较轻，粪便新冠病毒转阴也较快；⑤ FMT在CDI合并新冠的患者中安全有效，或能促进新冠快速缓解。

Rapid resolution of COVID-19 after faecal microbiota transplantation
07-07, doi: 10.1136/gutjnl-2021-325010

【主编评语】Gut近期发表的一篇来自波兰的病例研究，2位有新冠重症风险因素的患者，因艰难梭菌感染进行粪菌移植（FMT）治疗，之后查出感染了新冠病毒，但2位患者非但没有发展为新冠重症，反而症状快速缓解。研究者认为，这可能与FMT重建肠道菌群对患者免疫的调节作用有关。不过这还只是初步线索，FMT能否辅助新冠治疗，还有待临床试验来检验。（@mildbreeze）

感谢本期日报的创作者：Johnson，mildbreeze，一只赵崽儿呀，大力，爱的抉择，KJL，耿六一

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