4月，最值得看的30篇肠道健康文献！| 热心肠日报

今天是第2160期日报。

南方医科大学NEJM：少吃可以减肥，限不限时影响不大

New England Journal of Medicine[IF:91.245]

① 纳入139例肥胖患者，随机平均分为八小时（8:00am-4:00pm）限时热量限制组和不限时热量限制组；② 干预12个月后，与基线相比，限时组和不限时组的平均体重分别下降8、6.3公斤，但在终点时的体重无组间差异；③ 两种饮食方式带来的腰围、BMI、身体脂肪、瘦体重、血压以及代谢风险因素等结果与体重变化一致；④ 两组在发生负面事件数量上也无显著差异；⑤ 在体重、体脂和代谢风险因子方面，一段时间的限时热量限制的效果并不优于不限时热量控制。

Calorie Restriction with or without Time-Restricted Eating in Weight Loss
04-21, doi: 10.1056/NEJMoa2114833

【主编评语】广州南方医科大学南方医院张惠杰教授发表在The New England Journal of Medicine上的临床研究结果。纳入130余名肥胖患者，进行为期12月的限时或不限时热量限制干预实验，其中热量摄入标准为女生1200-1500kcal/d，男生1500-1800kcal/d。研究结果显示，限时或不限时能量限制饮食对于肥胖患者均有减重、减脂效果，且效果无显著差异。文章认为，减肥过程中，控制能量摄入非常关键。（@Bingbing）

傅静远等Nature：人类肠道微生物组、暴露组与遗传力

Nature[IF:49.962]

① 纳入来自3代人、2756个家庭的8208名荷兰人，分析其肠道微生物组成、功能、抗生素耐药性和毒力因子等数据；② 鉴别出1253个微生物分类单元、564条代谢通路，约600个菌种、9个核心菌种以及基石特征（28个菌种、53条通路），发现Prevotella copri主导微生物组分型；③ 分析241个宿主表型与微生物组间关系，揭示了菌群与饮食、童年生活环境、社会经济地位等暴露组参数间7519个显著关联；④ 发现同居是影响菌群的主要因素，只有6.6%的菌群如Akk菌可遗传；⑤ 不同疾病具有共同微生物组特征且与共存病无关，不健康肠道菌群同时反映疾病和用药情况。

Environmental factors shaping the gut microbiome in a Dutch population
04-13, doi: 10.1038/s41586-022-04567-7

【主编评语】微生物组与肠道紊乱、代谢综合征和多种免疫疾病密切相关，越来越成为人们的共识。但是回到肠道研究的最初，究竟什么是健康的或不健康的肠道微生物组这一问题仍未被很好的回答。特别是关于人类菌群的研究，基于明确表型的大型、深入、标准化队列研究及综合分析仍是稀缺项。Nature刚刚上线来自荷兰格罗宁根大学傅静远等主导的基于荷兰微生物组项目（DMP）的研究，对荷兰人群肠道微生物组进行了全面的分析和概述，解析了遗传力与暴露组（Exposome）对菌群的影响，旨在促进微生物组靶向治疗的发展。这是继2021年，傅静远团队与合作者在Cell发表关于“人体肠道菌群的长期遗传稳定性和个体特异性”后（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1049457684），在微生物组研究上的又一重大突破。（@solo）

黄路生院士+陈从英等Nature：首次揭示影响肠道微生物组的宿主因果基因突变

Nature[IF:49.962]

① 对两个世代（F6和F7）1500头实验猪进行全基因组重测序，测量>200个表型，并分析其出生后25、120及240天，回肠、盲肠和粪便的菌群组成；② 发现同一个体不同发育阶段及肠道部位菌群组成具有显著差异；③ 在F6和F7中分别鉴定出1050和955个细菌分类可遗传，遗传力最高达0.598（YRC22属），其中450个被重复验证；④ 鉴定到1527个显著影响846个细菌分类的宿主基因组变异位点；⑤ 发现并验证家猪ABO血型基因中一个350万年前的2.3kb缺失会降低肠道N-乙酰半乳糖胺浓度，直接影响丹毒丝菌科营养代谢，使其丰度下降。

ABO genotype alters the gut microbiota by regulating GalNAc levels in pigs
04-27, doi: 10.1038/s41586-022-04769-z

【主编评语】江西农业大学黄路生院士、陈从英教授和Michel Georges教授及团队在Nature发表重磅文章。以家猪为研究材料，通过12年时间构建了一个由全世界八个不同的商业品种及中国地方猪种混合杂交而成的嵌合家系，对第六及第七世代群体1500头实验猪进行了纵向、全面的分析，研究宿主遗传-肠道菌群组成-宿主表型之间的关系。首次揭示了ABO血型基因通过调节N-乙酰半乳糖胺浓度影响肠道中丹毒丝菌科丰度，并系统地阐明了其作用机理。是国际上农业动物相关研究领域的一项突破，对我国种业自主创新工作具有重要意义。（@solo）

Nature：生酮饮食或能抑制大肠癌？机制是什么？

Nature[IF:49.962]

① 在结直肠癌（CRC）模型小鼠中，生酮饮食能有效抑制肿瘤的发生发展，提高长期生存；② 生酮饮食通过提高其效应代谢物——酮体β-羟基丁酸（BHB）来发挥减少结肠隐窝细胞增殖、抑制肠道肿瘤生长的作用，补充BHB有同样效果；③ 机制上，BHB通过作用于细胞表面受体Hcar2，诱导有潜在抑癌作用的转录因子Hopx表达，从而抑制细胞增殖；④ 人肠道类器官和CRC患者样本分析表明，BHB或能在人肠道上皮细胞中升高HOPX水平并减缓细胞增殖。

β-Hydroxybutyrate suppresses colorectal cancer
04-27, doi: 10.1038/s41586-022-04649-6

【主编评语】Nature最新发表的一项研究，发现高脂肪低碳水的生酮饮食能通过生成酮体β-羟基丁酸（BHB），在小鼠中发挥抑制结直肠癌（CRC）的作用。进一步分析分子机制发现，BHB-Hcar2-Hopx信号通路可以抑制肠上皮细胞增殖，阻碍肿瘤生长。这些发现提示生酮饮食和补充BHB或能用于CRC的预防和治疗，为后续开展临床研究提供了理论依据。（@mildbreeze）

Science：肠菌分子进入大脑，调控食欲和体温

Science[IF:47.728]

① 小鼠多个脑区（包括调节食欲和体温的下丘脑）都表达模式识别受体Nod2，其配体细菌胞壁肽能通过肠道入血并进入大脑；② 下丘脑GABA能神经元表达的Nod2，参与调控年长雌鼠的代谢，其敲除导致进食增多、体重增长、体温控制改变；③ 胞壁肽进入大脑后，通过激活Nod2直接抑制下丘脑弓状核GABA能神经元活动（与进食后的情况相似），从而减少食欲；④ 服用抗生素会破坏由Nod2介导的小鼠进食控制，提示肠道菌群是调控进食的Nod2配体来源。

Bacterial sensing via neuronal Nod2 regulates appetite and body temperature
04-14, doi: 10.1126/science.abj3986

【主编评语】肠道菌群能影响大脑功能和机体代谢，其背后的机制和关键的菌群分子还有很多未知。Science最新发表的一项研究，在菌群如何调控脑神经进而调控代谢的问题上取得了新的突破。该研究发现，源自肠道菌群的胞壁肽（细菌细胞壁碎片）能跨越肠屏障通过血液循环进入大脑。胞壁肽作用于下丘脑特定神经元中的模式识别受体Nod2，直接影响这些神经元的活动，从而调控小鼠的食欲、体温和体重，这种作用有年龄和性别差异。大脑或许通过这种肠-脑交流机制，来感知餐后的肠道菌群变化（血液中的胞壁肽增多），进而调控进食和代谢。这些发现或能为治疗肥胖等代谢疾病提供新思路。有兴趣的读者可以搭配阅读同期发表的解读文章（见延伸阅读），可有更多收获。（@mildbreeze）

西湖大学Cell突破：瘤内菌群可促进乳腺癌转移

Cell[IF:41.582]

① 自发乳腺癌小鼠模型的乳腺肿瘤内含有活菌群，位于肿瘤细胞内；② 用不同的抗生素和给药途径处理小鼠，发现耗竭肠道菌群可抑制乳腺肿瘤生长，而耗竭瘤内菌群不影响原发瘤生长，但减少了肺转移；③ 肿瘤细胞携带菌群经循环系统转移并定植于远端器官，特定瘤内细菌入侵肿瘤细胞后促进其转移；④ 机制上，瘤内细菌调节其宿主细胞的肌动蛋白细胞骨架，助肿瘤细胞抵抗循环系统中的流体剪切应力，促进其存活；⑤ 乳腺癌患者的瘤内菌群与小鼠相似。

Tumor-resident intracellular microbiota promotes metastatic colonization in breast cancer
04-07, doi: 10.1016/j.cell.2022.02.027

【主编评语】近期研究表明，肿瘤内存在有活性的菌群，然而这些菌群在肿瘤内有什么作用，目前尚不清楚。西湖大学蔡尚团队在Cell发表的一项最新研究，在这一问题的研究上取得了突破。他们通过对自发乳腺癌小鼠模型进行详尽的实验首次表明，肿瘤内驻留的胞内细菌作为肿瘤的组成成分，在促进癌症转移上有关键作用。这些细菌能通过调节细胞骨架，来帮助肿瘤细胞在循环系统内存活，从而促进肿瘤转移。这些发现揭示了肿瘤转移的新机制，提示瘤内菌群或能作为预防癌症转移的早期干预靶点。（@mildbreeze）

Cell：合成生物学方法新突破，助力挖掘微生物组代谢物

Cell[IF:41.582]

① 开发一种基于计算-实验的合成生物学方法，用于鉴定和表征生物合成通路；② 主要步骤包括：计算机鉴定生物合成基因簇→计算机辅助设计在细菌和真核微生物中都能表达的合成遗传元件→转入到多样化的微生物中→鉴定对应的代谢物→分析其结构和功能；③ 用该方法从人体共生菌惰性乳杆菌中发现了一类核苷酸代谢物tyrocitabine，对这类代谢物及其合成通路的分析表明其有原酸酯-磷酸盐结构，能抑制蛋白质翻译，且tRNA合成酶参与了其生物合成。

Cross-kingdom expression of synthetic genetic elements promotes discovery of metabolites in the human microbiome
04-01, doi: 10.1016/j.cell.2022.03.008

【主编评语】微生物生成的天然产物是一座仍待挖掘的巨大宝库，这些天然产物的生成依赖于微生物编码的生物合成基因簇（BGC）。然而，目前对BGC的研究仍然存在多方面的技术难题，阻碍了对微生物天然产物的挖掘。Cell最新发表的论文报道了一种新方法，可以设计能在多样化的细菌和真核微生物中实现跨界表达的遗传元件，可用于发现和表征微生物组中的天然产物及其生物合成通路。（@mildbreeze）

Cell：一文读懂营养与长寿的学问（综述）

Cell[IF:41.582]

① 营养可调节衰老基因通路（涉及代谢改变、修复/维持、生长抑制、应激反应等），由蛋白质、特定氨基酸或糖类引起的激素/因子/通路的上调与衰老和相关疾病有关；② 提出一种以植物为主的长寿饮食，以个体化和避免营养不良/虚弱为前提，非精制碳水、蛋白质和脂肪分别供能45-60%、10-15%和25-35%，辅以适当的热量限制/限时进食/周期性禁食/模拟禁食/限制性饮食等方法；③ 这种饮食或可通过抑制肥胖、改善胰岛素调控、调节GH/IGF-1轴、抑制mTOR通路、增强自噬等机制，改善代谢、炎症和氧化损伤，从而延缓衰老、预防相关疾病。

Nutrition, longevity and disease: From molecular mechanisms to interventions
04-28, doi: 10.1016/j.cell.2022.04.002

【主编评语】饮食作为一个整体（包括食物成分、热量摄入、禁食期的长度和频率等方面），影响着机体的健康和寿命。Cell最新发表了由Valter Longo教授主笔的综述文章，总结了在简单生物（酵母、线虫、果蝇）和哺乳动物（啮齿动物、猴子和人类）中关于饮食营养与衰老的关系的研究，包含了从分子机制到流行病学等不同层面的发现和证据，并对各种禁食和饮食模式对衰老的影响进行了讨论。基于这些发现，本文提出了一种长寿饮食，围绕吃什么、吃多少、什么时候吃等问题给出了确切的建议，推荐专业人士参考。（@mildbreeze）

Lancet：减盐对心衰患者有明显益处吗？

Lancet[IF:79.321]

① 将来自6个国家的806名成年慢性心力衰竭患者随机分为两组，397名摄入低钠饮食，409名进行常规护理；② 干预12个月后，低钠饮食组的中位钠摄入量从2286毫克/天降至1658毫克/天，常规护理组从2119毫克/天降至2073毫克/天；③ 12个月干预期间，低钠饮食组及常规治疗组分别有60人（15%）及70人（17%）发生了主要结局的事件（包括心血管相关住院、心血管相关急诊就诊、全因死亡），无统计学差异；④ 两组均未报告安全性事件。

Reduction of dietary sodium to less than 100 mmol in heart failure (SODIUM-HF): an international, open-label, randomised, controlled trial
04-02, doi: 10.1016/S0140-6736(22)00369-5

【主编评语】Lancet上发表的一项随机对照试验结果，在806名慢性心衰患者中进行12个月的干预后发现，低钠饮食虽然可降低钠摄入量，但对全因死亡风险、心血管相关住院风险及心血管相关急诊就诊风险均无显著影响。（@aluba）

国内团队：一文+一图读懂共生菌群与人体健康（综述）

Signal Transduction and Targeted Therapy[IF:18.187]

① 人体不同部位（肠道、口腔、肺、阴道、皮肤）各自拥有核心菌群，可阻止外源微生物定植；② 肠道菌群通过肠-脑轴影响认知、焦虑、压力应激、记忆等神经生理和行为，并受社会经济地位、遗传/表观遗传、饮食、环境因子、年龄等影响；③ 人体菌群失调与多种疾病（神经系统、牙周、心脑血管、肠道、呼吸系统、肾、肝、糖尿病等）相关，并影响免疫和药物反应；④ 调节肠道菌群、粪菌移植、改造共生细菌等可作为治疗上述疾病及细菌感染的策略。

Microbiota in health and diseases
04-23, doi: 10.1038/s41392-022-00974-4

【主编评语】越来越多的研究强调了共生菌群在健康和疾病中的作用。根据部位的不同，人体菌群可分为肠道、口腔、呼吸和皮肤菌群。菌群失调可能会导致身体功能失调和疾病，包括心血管疾病、癌症、呼吸系统疾病等。来自汕头大学医学院第二附属医院的李吉林和圣约翰大学的陈哲生等发表在Signal Transduction and Targeted Therapy上的一项研究讨论了共生菌群与宿主健康或发病机制之间的联系，介绍了利用菌群治疗疾病的临床方法，强调了共生菌群在疾病治疗和健康促进中的重要作用。我们将图片编译为一图读懂，希望能助你长知识。（@EADGBE）

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Nature子刊：如何利用菌群更好地预防和治疗癌症（综述）

Nature Medicine[IF:53.44]

① 不仅个别细菌具有致癌作用，肠道菌群通过塑造整体的免疫系统，影响机体的健康和疾病，如癌症；② 肠道菌群与癌症的诊断、ICB治疗的效果、治疗相关的毒副作用等都具有相关性；③ 肿瘤部位的菌群可通过影响宿主基因组、诱导促肿瘤炎症环境、代谢物等促进癌变，也可影响免疫环境，促进肿瘤生长；④ 多种手段可靶向癌症患者的肠道和肿瘤菌群：粪菌移植、特定益生菌、饮食和益生元策略等；⑤ 癌症患者的精准医疗需要纳入菌群为核心的干预策略。

Targeting the gut and tumor microbiota in cancer
04-19, doi: 10.1038/s41591-022-01779-2

【主编评语】肿瘤微环境由于缺氧和富含营养等有利于部分细菌的定植，且肠道菌群及肿瘤内菌群与促进癌变、塑造免疫监视和免疫治疗的效应等都具有关联。Nature Medicine近期发表综述文章，对癌症进展和治疗效应中肠道菌群和肿瘤内菌群的作用进行详细解读，同时对如何利用菌群增强肿瘤治疗的效果、开发微生物药物实现精准化癌症治疗进行探讨。（@章台柳）

Nature Reviews：促进粘膜愈合，治疗IBD（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:46.802]

① 目前对IBD的治疗几乎完全依赖于免疫抑制，可能会导致感染和肿瘤等不良事件；② 不产生免疫抑制的情况下，促进粘膜愈合或是未来IBD治疗的一个重要目标；③ IBD患者对药物的反应存在个体间差异，需开发更广泛的治疗策略；④ 移植能够再生受损粘膜的细胞和组织、利用生长因子和肠道粘膜的非细胞成分的作用，或能够促进体内粘膜的恢复；⑤ 阐明再生粘膜的营养需求并优化该营养的输送，可促进粘膜愈合；⑥ 促进再生的药物，需评估其对肿瘤发生的作用。

Mechanisms of mucosal healing: treating inflammatory bowel disease without immunosuppression?
04-19, doi: 10.1038/s41575-022-00604-y

【主编评语】目前几乎所有可用的炎症性肠病（IBD）治疗方法都是通过抑制炎症来发挥作用。然而，考虑到与慢性免疫抑制治疗相关的感染性和肿瘤性疾病负担，在没有免疫抑制的情况下实现粘膜愈合的目标颇有前景。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology发表的综述文章，回顾了可用于直接促进粘膜愈合的分子靶点的多样性、确定新的潜在途径的实验模型和一些预期的IBD潜在疗法。推荐阅读！（@NL）

Nature Reviews：多组学助力IBD研究（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:46.802]

① 炎症性肠病(IBD)是一种免疫介导的肠道疾病，具有复杂的病理生理机制，涉及遗传、环境、微生物、免疫等潜在因素；② 包括蛋白质组学、转录组、糖组学、表观遗传及肠道菌群分析在内的研究方法，可提供多个变量的高通量数据；③ 利用上述多组学平台可研究慢性疾病(如IBD)的分子病理途径和风险因素；④ 网络分析可以作为一种整合不同的组学数据集的工具，确定疾病起始和发展的关键驱动因素和生物路径。

Multiomics to elucidate inflammatory bowel disease risk factors and pathways
03-17, doi: 10.1038/s41575-022-00593-y

【主编评语】Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology近期发表的综述文章，概述了有助于理解IBD风险因素和途径的组学平台，以及关于IBD和其他相关疾病的现有组学数据，同时强调了出生、高危和诊断前队列以及新生儿血样在IBD的组学分析中的重要性。最后，文章还讨论了网络分析作为一个强大的生物信息学工具，可以汇集高通量数据并得出临床相关性。（@NL）

Nature Reviews：IBS中的免疫激活（综述）

Nature Reviews Immunology[IF:53.106]

① 肥大细胞等释放的免疫介质，可直接激活或敏化肠-脑轴疼痛传导神经，导致腹痛；② 部分IBS患者存在肠道局部异常免疫激活（如特定免疫细胞的数量、位置和炎症介质的变化），引起内脏高敏感性；③ 导致这种免疫激活的可能机制有对食物抗原不耐受、菌群失调、肠屏障通透性增加、肠上皮产生的免疫介质改变、固有层免疫细胞活化等，这些可诱导肥大细胞活化，促进腹痛；④ 抗炎剂、肥大细胞稳定剂及其介质受体阻断剂、菌群靶向干预等或能治疗IBS。

Immune activation in irritable bowel syndrome: what is the evidence?
03-16, doi: 10.1038/s41577-022-00700-9

【主编评语】肠易激综合征（IBS）是一种慢性功能性胃肠道疾病，以腹痛和排便方式改变为特征。近年来有越来越多的证据表明，IBS患者中存在异常的肠道免疫激活。Nature Reviews Immunology近期发表综述，详细介绍了支持免疫激活参与IBS病理变化的证据，并讨论了其中的潜在机制。文章特别描述了免疫介质（尤其是肥大细胞释放的免疫介质）如何直接激活或敏化疼痛传导神经，从而导致患者腹痛和内脏高敏感性。最后，文章讨论了或能用于治疗IBS的靶向免疫激活的干预措施。（@mildbreeze）

Nature Reviews：靶向肠道菌群，助力健康衰老（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:46.802]

① 肠道菌群可传递环境信号，调控疾病风险，并随宿主年龄而变化；② 衰老相关的肠道菌群变化受个体因素影响，包括生理恶化和生活方式相关因素（如饮食、药物和社交减少）；③ 老年人中，与衰老和与疾病相关的肠道菌群改变有重叠之处，也有不同之处；④ 基于宏基因组研究和数据分析，通过个性化或针对不同人群的菌群相关干预，重置肠道菌群的不健康衰老信号是新研究领域；⑤ 老年人的基于肠道菌群的疗法将需组合方法，包括饮食干预和恢复缺失菌株。

The gut microbiome as a modulator of healthy ageing
04-25, doi: 10.1038/s41575-022-00605-x

【主编评语】肠道菌群随着衰老而变，并与衰老相关疾病有密切关联。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology发表的这篇综述，探讨了老年人的肠道菌群研究进展，以及通过靶向菌群来促进健康老龄化的潜在干预方法。干货很多，推荐阅读。（@mildbreeze）

Nature Reviews：坏死性小肠结肠炎发病机制与防治手段（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:46.802]

① 在早产宿主中，肠道菌群激活肠道上皮细胞的TLR4，导致肠道上皮细胞死亡、黏膜损伤及细菌易位，从而诱导NEC；② 相比于足月产宿主，早产宿主的肠道TLR4表达升高，TLR4可调节正常肠道发育，并可被母乳及羊水抑制；③ 子宫中的芳香烃受体活化可抑制TLR4信号，以降低NEC风险；④ 关键信号分子的表观遗传调控及炎性小体在NEC的发病机制中起到因果作用，NEC可能影响脑与肺的发育；⑤ 干预产前及生命早期的宿主-菌群互作，或是防治NEC的新策略。

Bench to bedside - new insights into the pathogenesis of necrotizing enterocolitis
03-28, doi: 10.1038/s41575-022-00594-x

【主编评语】坏死性小肠结肠炎（NEC）是早产儿的主要死因之一，表现为肠道片状坏死的急性发作，并导致系统性败血症。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇综述文章，详细介绍了NEC发病机制的最新研究进展，探索了基于发病机制对NEC进行防治的潜在策略，并讨论了未来的研究方向与机会。（@aluba）

维生素E如何增强肿瘤免疫治疗的疗效

Cancer Discovery[IF:39.397]

① 在肿瘤患者及肿瘤小鼠中，维生素E均可增强ICT的疗效；② 维生素E对ICT疗效的增强作用依赖于树突细胞，维生素E可在体外及体内促进树突细胞的活化，而树突细胞的活化与肿瘤患者对ICT的应答相关；③ 机制上，维生素E通过SCARB1受体进入树突细胞，并直接结合以抑制SHP1，从而增强树突细胞的活化；④ 敲低SHP1、抑制SHP1或维生素E处理，可增强树突细胞的抗原交叉呈递，并促进树突细胞胞外囊泡触发的T细胞抗肿瘤免疫应答。

Vitamin E Enhances Cancer Immunotherapy by Reinvigorating Dendritic Cells via Targeting Checkpoint SHP1
04-14, doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-0900

【主编评语】Cancer Discovery上发表的一项最新研究发现，维生素E可增强免疫检查点疗法（ICT）在肿瘤患者及肿瘤小鼠中的疗效。机制上，维生素E通过靶向抑制树突细胞检查点SHP1，以促进树突细胞活化，从而增强树突细胞诱导的T细胞抗肿瘤免疫应答。另外，维生素E与肿瘤疫苗或化疗联用，均可进一步增强ICT在肿瘤小鼠中的疗效。（@aluba）

Cell子刊：大肠癌免疫治疗的潜在新靶点

Immunity[IF:31.745]

① CRC小鼠中，髓系特异性敲除钙调磷酸酶和NFAT，可激活抗肿瘤CD8+ T细胞反应，抑制肿瘤生长；② 机制上，髓系细胞（主要是PMN-MDSC）感应肠道菌群信号，经钙调磷酸酶-NFAT信号轴上调IL-6，IL-6作用于肿瘤细胞，激活STAT3以促进B7H3和B7H4表达，导致CD8+ T细胞抑制；③ 靶向该通路可激活保护性CD8+ T细胞反应，抑制原发和转移性CRC生长；④ CRC患者中，大部分原发瘤和转移瘤表达B7H3和B7H4，其高表达与CD8+ T细胞浸润减少和生存率降低相关。

Microbiota-dependent activation of the myeloid calcineurin-NFAT pathway inhibits B7H3- and B7H4-dependent anti-tumor immunity in colorectal cancer
03-31, doi: 10.1016/j.immuni.2022.03.008

【主编评语】基于PD-1、PD-L1和CTLA-4的免疫检查点阻断治疗对微卫星稳定型结直肠癌（MSS-CRC）患者无效，可能与这些分子在这类癌症中表达水平较低有关。找到MSS-CRC中抑制抗肿瘤免疫的其他分子机制，可为其免疫治疗提供新靶点。Immunity发表的这项最新研究通过小鼠实验和患者样本分析，揭示了依赖于菌群信号的髓系细胞、CRC细胞和T细胞之间的相互作用，这种互作会抑制抗肿瘤免疫。肿瘤细胞表达的B7H3和B7H4在抑制抗肿瘤T细胞反应中有关键作用，或能作为MSS-CRC的免疫治疗新靶点。（@mildbreeze）

生物物理所Cell子刊：肠道Tuft-2细胞的抗菌作用及其机制

Immunity[IF:31.745]

① Sh2d6基因在CD45+Tuft-2细胞中特异性表达；② 敲除Tuft-2细胞的小鼠容易被福氏志贺氏菌感染；③ Tuft-2细胞通过犁鼻器受体Vmn2r26感知细菌代谢物N-十一烷基甘氨酸（N-C11-G），并对细菌感染作出迅速反应；④ Vmn2r26与N-C11-G结合后，促进磷脂酶Cγ2磷酸化，引起钙离子释放，促使前列腺素D2（PGD2）产生；⑤ PGD2增强杯状细胞分泌更多粘液促进细菌清除；⑥ N-C11-G/Vmn2r26信号通过增强转录因子SpiB的表达促进Tuft-2细胞增殖，进而提高抗菌能力。

Intestinal Tuft-2 cells exert antimicrobial immunity via sensing bacterial metabolite N-undecanoylglycine
03-22, doi: 10.1016/j.immuni.2022.03.001

【主编评语】肠道上皮作为机体防御的屏障将肠腔与机体内环境分隔开来。上皮细胞通过识别和响应肠道微生物执行肠道黏膜免疫效应。肠道上皮细胞有多种类型，包括肠吸收细胞、杯状细胞、Tuft细胞、潘氏细胞、肠分泌细胞等。肠道上皮细胞和免疫细胞互作维持肠道的稳态和肠道天然免疫防御屏障。Tuft细胞的功能近年才受到关注，研究发现Tuft细胞作为感受器，在抗寄生虫感染方面有重要作用。然而，Tuft 细胞是否参与抵抗病原菌感染尚未见报道。中国科学院生物物理研究所范祖森和田勇课题组在Immunity杂志上发表一项研究，揭示了肠道上皮细胞新亚群Tuft-2细胞通过犁鼻器受体Vmn2r26识别细菌代谢产物N-十一烷基甘氨酸（N-undecanoylglycine），从而参与清除肠道抗病原菌，发挥肠道的免疫防御作用。（@EADGBE）

于君等GUT：吸烟改变肠道菌群及其代谢物，促大肠癌

Gut[IF:23.059]

① 在AOM处理的小鼠中，暴露于香烟烟雾促进CRC和结肠细胞增殖；② 这些小鼠肠道菌群失调，迟缓埃格特菌增多，多种有益菌减少；③ 肠道代谢组改变，促癌的牛磺去氧胆酸（TDCA）增加，其与迟缓埃格特菌呈强正相关；④ 这些小鼠还存在肠屏障受损，结肠上皮中MAPK/ERK致癌信号通路（被TDCA活化）以及IL-17和TNF促炎通路上调；⑤ 无菌小鼠移植烟雾暴露小鼠的粪便后，迟缓埃格特菌和TDCA增加，肠屏障受损，MAPK/ERK和促炎通路活化，结肠细胞增生增加。

Cigarette smoke promotes colorectal cancer through modulation of gut microbiota and related metabolites
04-06, doi: 10.1136/gutjnl-2021-325021

【主编评语】吸烟是结直肠癌（CRC）的一个主要风险因素。Gut最新发表了香港中文大学于君和中山大学附属第一医院魏泓与团队的研究，表明香烟烟雾诱导的肠道菌群失调在CRC中起着致癌的作用。机制上，烟雾诱导的肠道菌群失调改变了肠道代谢物，损伤了肠屏障功能，可能通过激活结肠上皮细胞的MAPK/ERK致癌信号通路来促进CRC的发生。因此，调节肠道菌群或能用于吸烟人群的CRC预防。（@mildbreeze）

Cell子刊：肠道菌群可用于肝病的早期预测

Cell Metabolism[IF:27.287]

① 对7115人进行14.8年随访，用机器学习研究基线肠道宏基因组及其与肝病（LD）常规风险因素的结合使用对未来新发LD的预测能力；② 肠道菌群与常规风险因素有相似的预测性能，整合菌群（菌种水平）和常规风险因素的模型可改善预测准确度，并在无病生存分析中改善分层；③ 对预测性的细菌分类群进行分析，鉴定出新的LD相关分类群和一些已知与肝功能和疾病相关的分类群；④ 常规风险因素与肠道菌群联合用于LD的早期风险分层具有潜在临床应用价值。

Early prediction of incident liver disease using conventional risk factors and gut-microbiome-augmented gradient boosting
03-29, doi: 10.1016/j.cmet.2022.03.002

【主编评语】肠道菌群可作为肝病的生物标志物，然而其能否用于前瞻性地预测肝病风险尚不清楚。Cell Metabolism近期发表的一项研究，通过机器学习对一大型前瞻性队列的数据进行分析，表明肠道宏基因组测序信息可用于新发肝病的早期预测，并能增强常规风险因素的预测准确性。（@mildbreeze）

Nature子刊：特定微生物驱动DSS小鼠肠炎严重程度

Nature Microbiology[IF:17.745]

① 对来自一个动物设施的579只基因相同的实验室小鼠进行硫酸葡聚糖钠（DSS）诱导，评估炎症性肠病小鼠疾病变异的原因；② DSS小鼠体重减轻和肠道病理学检测表明，小鼠疾病的严重程度是高度可变的，肠道微生物群是对DSS反应变化的主要驱动因素；③ 确定并分离了两个新物种Duncaniella muricolitica和Alistipes okayasuensis，这两个物种在DSS小鼠模型中发挥了主导作用；④ D. muricolitica和A. okayasuensis在世界各地的动物设施中是常见的。

Identification of gut microbial species linked with disease variability in a widely used mouse model of colitis
04-01, doi: 10.1038/s41564-022-01094-z

【主编评语】在人类疾病的小鼠模型中，特定的肠道细菌是否会驱动免疫表型的变化尚不清楚。Nature Microbiology发表的文章，为了量化DSS小鼠模型的变异性，并研究导致这种变异性的主要因素，利用来自同一个动物设施中579只基因相同的实验室小鼠进行了大规模实验。结合实验动物表型、微生物组分析和宏基因数据收集，最终确定了以前未描述的小鼠肠道细菌Duncaniella muricolit-ica和Alistipes okayasuensis。这两种细菌经常出现在世界各地的小鼠肠道中，会影响结肠炎DSS小鼠模型的结果，并可能作为致病菌发挥作用。（@NL）

国内团队：多吃鸡蛋损害心血管健康吗？

Circulation[IF:29.69]

① 纳入27078名受试者，平均随访18.2年，期间共22035例死亡，其中9110例心血管疾病死亡；② 每天多摄入300mg胆固醇，与全因死亡及心血管疾病死亡风险分别增加10%及13%显著相关；③ 每天多摄入50g鸡蛋，与全因死亡及心血管疾病死亡风险分别增加6%及9%显著相关；④ 更高的血清胆固醇浓度与心血管疾病死亡风险增加显著相关；⑤ 更新的荟萃分析结果显示，每天多摄入50g鸡蛋，与美国及欧洲（而非亚洲）人群的心血管疾病风险增加显著相关。

Associations of Dietary Cholesterol, Serum Cholesterol, and Egg Consumption With Overall and Cause-Specific Mortality, and Systematic Review and Updated Meta-Analysis
04-01, doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.057642

【主编评语】关于较高的膳食胆固醇及鸡蛋摄入量与疾病及死亡风险之间的不同研究有着相互矛盾的结果。中南大学湘雅二医院的黄佳琦团队与国外研究者合作在Circulation上发表的一项前瞻性队列研究及荟萃分析结果，对2.7万名受试者进行平均近20年的随访后发现，每天多摄入300mg胆固醇或50g鸡蛋，与全因死亡风险及心血管疾病死亡风险的增加显著相关，而血清胆固醇浓度也与心血管疾病死亡风险呈显著正相关。对涉及超过360万名受试者的队列研究进行荟萃分析后的结果显示，每天多摄入50g鸡蛋与心血管疾病风险增加显著相关，但仅在美国及欧洲人群（而非亚洲人群）中有此关联。（@aluba）

中外合作Cell子刊：肠道如何抗击寄生虫？新机制揭晓

Immunity[IF:31.745]

① 蠕虫感染诱导肠道上皮细胞的O连接-N-乙酰氨基葡萄糖（O-GlcNAc）蛋白修饰增加，且O-GlcNAc信号对簇细胞发育、IL-25分泌和抗蠕虫反应都必不可少；② 簇细胞分化过程中，O-GlcNAc转移酶通过修饰和激活转录因子STAT6，促进谱系决定因子Pou2f3的转录和IL-25的产生；③ 同时，STAT6的O-GlcNAc修饰激活Gsdmc的表达，GSDMC形成裂解孔促进IL-33的非常规分泌；④ GSDMC介导的IL-33分泌对于高效的抗蠕虫免疫及诱导肠道炎症都是必不可少的。

Epithelial STAT6 O-GlcNAcylation drives a concerted anti-helminth alarmin response dependent on tuft cell hyperplasia and Gasdermin C
04-05, doi: 10.1016/j.immuni.2022.03.009

【主编评语】上皮是粘膜屏障和宿主免疫的组成部分。蠕虫感染后，肠上皮细胞分泌“警报素”细胞因子，如IL-25和IL-33，以启动2型免疫反应，从而排出蠕虫并耐受。然而，对于蠕虫感染和由此产生的细胞因子环境如何驱动上皮重塑和协调分泌，目前尚不清楚。明尼苏达大学医学院的阮海斌团队与南京大学的林兆宇和团队合作在Immunity发表文章，发现蠕虫感染导致上皮细胞中STAT6的O-GlcNAc修饰增加，进而驱动产IL-25的簇细胞分化，并通过促进GSDMC裂解孔形成，帮助IL-33的非常规分泌，促进2型免疫反应。（@章台柳）

左涛+兰平+吴小剑等Lancet子刊：详解FMT中的病毒组和真菌组（综述）

Lancet Gastroenterology & Hepatology[IF:18.486]

① 粪菌移植（FMT）中，肠道病毒/噬菌体（如有尾目噬菌体）和真菌（如一些念珠菌）的植入和变化，可能影响对艰难梭菌感染、炎症性肠病、移植物抗宿主病等疾病的疗效；② 应考虑供体和受体的肠道病毒组和真菌组对疗效的影响，并在供体筛选时对有害病毒/噬菌体和真菌进行检测；③ 病毒组和真菌组可通过与肠道细菌和宿主的互作（如调节细菌组的组成和功能、直接或间接地调节宿主免疫）来影响FMT疗效；④ 二者与细菌组的联合使用具有应用前景。

Roles of the gut virome and mycobiome in faecal microbiota transplantation
03-08, doi: 10.1016/S2468-1253(21)00303-4

【主编评语】粪菌移植（FMT）可用于治疗菌群失调相关疾病，然而FMT中转移给受体的除了细菌，还有病毒/噬菌体和真菌等肠道微生物。Lancet Gastroenterology & Hepatology近期发表了来自中山大学左涛、兰平和吴小剑与团队的综述长文，详细总结了目前关于肠道病毒组和真菌组在FMT中的作用的研究进展，讨论了病毒/噬菌体和真菌对FMT疗效和安全性的影响，以及病毒组、真菌组、细菌组和宿主免疫之间的互作机制。作者指出，对肠道病毒组、真菌组和细菌组的联合使用，是FMT和微生物组疗法未来发展的一个重要方向。（@mildbreeze）

调整膳食脂肪，改变血脂构成和心血管代谢疾病风险

Circulation[IF:29.69]

① 纳入德国27548名成人，分别食用富含饱和脂肪酸（对照组），或MUFA，或MUFA+ω-6PUFA饮食，为期16周；② 结果显示69种血浆脂质与CVD或2型糖尿病相关，几种单酰基甘油和双酰甘油中的FA16:0和FA18:0与两类疾病均有关，胆固醇酯、游离脂肪酸和鞘磷脂主要与CVD特异性相关，而几种（甘油）磷脂与2型糖尿病特异性相关；③ 富含不饱和脂肪酸饮食相比对照有益影响19种风险相关脂质，如富含MUFA的饮食降低了二酰甘油，增加了三酰甘油。

Deep Lipidomics in Human Plasma - Cardiometabolic Disease Risk and Effect of Dietary Fat Modulation
04-15, doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056805

【主编评语】在血液和组织中，膳食和内源性生成的脂肪酸（FAs）以游离形式或作为复合脂质分子的一部分存在，近期发表于Circulation的一项研究利用高分辨率脂质组学发现了血浆脂质与心血管代谢疾病发生的相关性，随后测试了已确定的风险相关脂质是否对膳食脂肪变化敏感。本研究确定了一些与心脏代谢疾病相关的脂质，并发现用不饱和脂肪酸替代饱和脂肪酸，可作为预防心血管代谢疾病的潜在措施。注：MUFA为单不饱和脂肪酸，PUFA为多不饱和脂肪酸，CVD为心血管疾病。（@临床营养陈彬林）

赵方庆等GUT：对新生儿肠菌的影响，宫内环境＞遗传因素

Gut[IF:23.059]

① 纳入150对单和双绒毛膜的双胞胎，研究遗传和宫内环境对新生儿肠道菌群的影响，以及选择性FGR中的肠道菌群和代谢的紊乱及其对健康的长期影响；② 不良宫内环境对新生儿肠道菌群的影响大于遗传因素，该作用与选择性FGR的严重程度相关，不良宫内环境减少了可遗传细菌种类的定植；③ 选择性FGR双胞胎新生儿中，肠球菌属和不动杆菌属丰度降低，粪便甲硫氨酸和半胱氨酸水平下调；④ 新生儿粪便半胱氨酸水平与之后的身体和神经认知发育呈正相关。

Unfavourable intrauterine environment contributes to abnormal gut microbiome and metabolome in twins
04-06, doi: 10.1136/gutjnl-2021-326482

【主编评语】胎儿生长受限（FGR）是造成围产儿死亡的一个重要原因，并可能对长期发育和健康造成影响。选择性FGR是指单绒毛膜双胞胎（共用一个胎盘的同卵双胞胎）体重不一致的现象（一个体重正常、一个体重轻），主要是由不良宫内环境因素导致的。因此，选择性FGR可用于研究与胎盘有关的生长障碍以及遗传和环境因素如何塑造新生儿肠道菌群等问题。中国科学院北京生命科学研究院赵方庆和王金锋与团队，与北京大学第三医院赵扬玉和魏瑗团队合作，在Gut发表最新研究，分析了150对双胞胎新生儿的粪便菌群和代谢组，发现宫内环境是塑造新生儿肠道菌群的一个关键驱动因素，其影响大于遗传。此外，选择性FGR中的新生儿肠道菌群失调和代谢物的变化，可能对之后的发育情况造成长期影响，提示肠道菌群和相关代谢物或能用于监测甚至改善FGR不良预后。（@mildbreeze）

国内团队：肠道菌群促进肠干细胞自我更新的新机制

Cell Research[IF:25.617]

① 肠道菌群通过促进肠血清素能神经元分泌5-羟色胺（5-HT），促进Lgr5+肠干细胞（ISC）的自我更新和功能；② 肠道菌群代谢物戊酸通过阻断抑制基因转录的NuRD复合物与色氨酸羟化酶2（Tph2）启动子的结合，来促进肠血清素能神经元表达Tph2，进而生成5-HT；③ 5-HT通过其受体HTR2A/3A，激活表达前列腺素E2（PGE2）的巨噬细胞亚群产生PEG2；④ PEG2通过结合ISC上的EP1/EP4受体，促进Wnt/β-catenin信号活化，进而促进ISC自我更新。

Gut microbiota drives macrophage-dependent self-renewal of intestinal stem cells via niche enteric serotonergic neurons
04-04, doi: 10.1038/s41422-022-00645-7

【主编评语】肠道菌群参与对肠道干细胞（ISC）的调节。Cell Research近期发表来自中科院生物物理所范祖森、田勇团队的研究，揭示了肠道菌群调控ISC的一种新机制。研究发现，肠道菌群通过其代谢物戊酸，促进肠神经元产生5-羟色胺，5-羟色胺驱动巨噬细胞表达前列腺素E2，进而活化ISC的Wnt/β-catenin信号通路，促进ISC的自我更新。（@mildbreeze）

Lancet子刊：肠道生理病理中黏蛋白的被动介导和主动调节作用（综述）

Lancet Gastroenterology & Hepatology[IF:18.486]

① 黏蛋白分泌为肠道菌群提供养分，塑造其组成和功能。而跨膜黏蛋白介导肠道屏障功能调节；② 菌群稳态影响黏膜发育、黏液性状，特定共生菌/致病菌降解黏蛋白或以此为附着位点，促进自身复制、定植；③ 黏蛋白可通过主动调节宿主抗菌肽生成，改变抗原递呈细胞活性，增强细菌清除等方式抵御感染；④ 并影响癌症、炎症中细胞互作、分化、增殖和凋亡等通路，如上皮细胞间质转化中NFκB等信号；⑤ 其异常表达或可成为相关疾病诊断、随访和治疗的靶点。

The role of mucins in gastrointestinal barrier function during health and disease
05-01, doi: 10.1016/S2468-1253(21)00431-3

【主编评语】Lancet Gastroenterology & Hepatology最新发表的综述文章，关注胃肠道疾病和癌症中肠道菌群与黏蛋白的双向互作，着重讨论了黏蛋白对肠道菌群和屏障功能的主动调节作用和机制。（@solo）

Cell子刊：构建体外微生物群落，助力肠道菌群研究

Cell Host and Microbe[IF:21.023]

① 将不同的粪便样本接种到不同的培养基中，构建数百个体外群落（SICs）模型，某些培养基可保留接种样本的菌群组成；② SIC在无菌小鼠中定植后，群落组成保持不变，并促使小鼠建立起接近微生物群来源宿主的蛋白质组和菌群结构；③ 环丙沙星处理过的小鼠粪便来源SIC，增加了对病原体伤寒沙门氏菌侵袭敏感性；④ SIC对环丙沙星的反应，可以预测小鼠体内菌群的组成变化，如拟杆菌属恢复能力的和敏感性。

Establishment and characterization of stable, diverse, fecal-derived in vitro microbial communities that model the intestinal microbiota
01-19, doi: 10.1016/j.chom.2021.12.008

【主编评语】研究病人来源的细菌群落的系统模型，有助于探究肠道微生物群在疾病中的作用。Cell Host and Microbe发表的文章，通过体外培养不同来源的粪便样本，构建了体外菌落（SICs）。SICs保留了其粪便来源的分类学多样性，再现了微生物群对病原体入侵和抗生素治疗的反应，提示利用SICs可以对肠道微生物群进行低成本、定量和高通量实验研究。（@NL）

感谢本期日报的创作者：Rustypotatis，solo，周梦情，mildbreeze，danny，EADGBE，章台柳，NL，圆滑的铁勺，点点，圆圈儿，aluba，种一颗西柠檬，DMG-Quasimodo，WK红叶，临床营养陈彬林，一只赵崽儿呀，付蓉，药农

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