46.8分综述讲透：幽门螺杆菌如何扰乱免疫促胃癌 | 热心肠日报

今天是第2182期日报。

Nature Reviews：一文读懂，幽门螺杆菌如何促进胃腺癌发生发展（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:46.802]

① 胃腺癌的组织病理学分类包括肠型、弥漫型和混合型，幽门螺杆菌（Hp）感染、高盐饮食、高硝酸盐饮食是主要风险因素；② Hp的毒力因子可激活致癌通路（如Wnt信号通路），Hp的LPS及DNA也可通过激活多种TLR诱导炎症应答；③ Hp毒力因子激活的信号通路可诱导CDX1和CDX2，在慢性胃炎发展为肠上皮化生中发挥重要作用；④ Hp感染诱导树突细胞、单核细胞、髓系来源抑制细胞、中性粒细胞等进入胃部，诱导新生血管形成，并形成免疫抑制的微环境。

The immune microenvironment in gastric adenocarcinoma
03-14, doi: 10.1038/s41575-022-00591-0

【主编评语】Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇综述文章，详细介绍了幽门螺杆菌感染后，通过调节宿主的先天性及适应性免疫应答，以塑造免疫抑制性微环境，从而促进胃腺癌发生发展的机制。（@aluba）

幽门螺杆菌感染促胃癌，缺铁或是推手

Journal of Clinical Investigation[IF:14.808]

① 缺铁可增加C57BL/6和INS-GAS小鼠中幽门螺杆菌（Hp）感染引起的胃炎和胃损伤；② 缺铁诱导的表型与微生物群改变无关，但促癌的去氧胆酸(DCA)水平显著增加；③ DCA加剧Hp感染诱导的胃损伤，在体外，DCA促进Hp癌蛋白CagA进入宿主细胞；④ 消胆胺处理显著降低铁缺乏条件下INS-GAS小鼠中Hp引起的胃部炎症和损伤；⑤ 416885名受试者中，胆汁酸隔离剂的使用与胃癌风险降低相关，且有剂量依赖性，胆汁酸受体TGR5的表达也与人类致癌病变的严重程度相关。

Iron deficiency linked to altered bile acid metabolism promotes Helicobacter pylori–induced inflammation–driven gastric carcinogenesis
03-22, doi: 10.1172/JCI147822

【主编评语】胃癌的发生是由幽门螺杆菌、宿主和环境因素之间的复杂相互作用介导的。Journal of Clinical Investigation近期发表的文章，揭示出缺铁会增加幽门螺杆菌感染引起的胃炎和胃损伤，这与胆汁酸代谢的改变高度相关，综合作用进一步促进胃癌发生。（@章台柳）

国内团队：增强P53突变大肠癌化疗疗效的新策略

Cell Death and Differentiation[IF:15.828]

① LRPPRC可增强结直肠癌细胞系对5FU的耐药性，在细胞系及小鼠体内均可促进结直肠癌的增殖、迁移及侵袭；② 携带P53突变并高表达LRPPRC的结直肠癌患者的预后较差；③ P53上调miR-34a表达以抑制LRPPRC表达，LRPPRC可结合MDR1的mRNA，增加其稳定性并促进MDR1蛋白表达；④ P53突变通过上调LRPPRC表达以增加MDR1表达，从而增强结直肠癌细胞对5FU的耐药性；⑤ 棉子酚-乙酸（GAA）可通过诱导LRPPRC的降解，增强5FU在细胞系及小鼠体内对结直肠癌的疗效。

Targeting the miR-34a/LRPPRC/MDR1 axis collapse the chemoresistance in P53 inactive colorectal cancer
04-28, doi: 10.1038/s41418-022-01007-x

【主编评语】中国医学科学院肿瘤医院的宋咏梅团队与河北医科大学第三医院的王贵英团队在Cell Death and Differentiation上发表的一项最新研究结果，揭示了P53诱导结直肠癌的化疗耐药性的新机制：P53突变可通过上调miR-34a以增加LRPPRC的表达，后者可通过稳定MDR1的mRNA以增强MDR1的蛋白表达，从而促进结直肠癌细胞对5-氟尿嘧啶（5FU）的耐药性。靶向抑制LRPPRC可在细胞系及小鼠体内增强5FU对结直肠癌的疗效。另外，在接受5FU治疗的结直肠癌患者中，LRPPRC的高表达与较短的总生存期及无进展生存期相关。该研究提示，靶向miR-34a/LRPPRC/MDR1轴，或可增强P53突变结直肠癌的化疗疗效。（@aluba）

抑制TDO2或是APC突变大肠癌的治疗策略

Cancer Discovery[IF:39.397]

① 人和小鼠的正常和恶性肠上皮中，APC的缺失与TDO2表达增加相关；② APC缺失激活WNT-β-catenin信号，进而上调TCF4介导的TDO2基因转录表达；③ TDO2激活Kyn-AhR通路，增加糖酵解，驱动合成代谢的癌细胞生长，增加CXCL5分泌，招募巨噬细胞到肿瘤微环境；④ TDO2-AhR-CXCL5通过招募巨噬细胞到CRC的肿瘤微环境中，促进肿瘤生长；⑤ APC缺失的CRC模型对TDO2的删除或药理性抑制更敏感，敲除或抑制TDO2损伤癌症细胞的增殖，增强抗肿瘤免疫。

Synthetic Essentiality of Tryptophan 2,3-dioxygenase 2 in APC-Mutated Colorectal Cancer
05-10, doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-0680

【主编评语】APC的失活在多种癌症类型中都很常见，并且是大多数散发性结直肠癌（CRC）的关键始发事件。APC的缺失会激活WNT信号，需要开发协同疗法进行肿瘤治疗。Cancer Discovery近期发表的文章，发现APC的缺失会激活TCF4-TDO2-AhR-CXCL5通路，进而增加肿瘤微环境中的巨噬细胞招募，维持肿瘤生长。同时表明删除或抑制TDO2或可治疗APC缺失突变的结直肠癌。（@章台柳）

Science子刊：新的促肠癌Treg亚群

Science Translational Medicine[IF:17.956]

① 人类和小鼠的结直肠肿瘤中，表达胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)受体的Tregs亚群(TSLPR+Tregs)在肿瘤部位增多，在正常结肠几乎没有；② TSLPR+Tregs在结肠癌患者的外周血被观察到，而健康人外周血没有；③ 该Treg亚群表达IL-33受体（ST2）和高水平PD-1及CTLA-4，部分受转录因子Mef2c的调控；④ Treg特异性缺失TSLP受体（而非ST2），可减少结肠癌模型小鼠的肿瘤数量和大小，并增加TH1细胞；⑤ TSLP特异性单克隆抗体可抑制小鼠结直肠肿瘤的发展。

Emerging role for thymic stromal lymphopoietin–responsive regulatory T cells in colorectal cancer progression in humans and mice
05-18, doi: 10.1126/scitranslmed.abl6960

【主编评语】肿瘤中招募Treg细胞是癌症进展的标志，肿瘤来源的因素，如细胞因子胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP），可以影响肿瘤中的Treg功能。Science Translational Medicine近期发表的文章，发现结直肠肿瘤中存在表达TSLP受体的Tregs亚群，调控结直肠癌的进展，靶向抑制TSLP显著抑制结直肠癌小鼠的肿瘤进展。（@章台柳）

天津总医院：短链脂肪酸可否用于改善大肠癌？（综述）

Cancer Letters[IF:8.679]

① 肠道菌群调节其代谢物以响应肠道微环境的变化；② SCFAs作为能量底物连接膳食与肠道菌群，并通过激活GPCRs或抑制HDAC，影响能量代谢、增强肠道屏障功能、减轻炎症，从而维持肠道稳态；③ CRC中SCFAs的水平、产SCFAs的菌群丰度显著降低，补充产SCFAs的益生菌可抑制CRC；④ 基于SCFAs的CRC干预措施包括优化饮食和调整生活方式、益生菌、益生元、合生元、粪菌移植和药物；⑤ SCFAs可增强CRC模型中化学和免疫疗法的效果，并有望成为癌症治疗靶点。

Gut microbiota-derived short-chain fatty acids and colorectal cancer: Ready for clinical translation?
2021-11-26, doi: 10.1016/j.canlet.2021.11.027

【主编评语】这是天津医科大学总医院曹海龙、Zhong Weilong与团队发表的综述。结直肠癌（CRC）是全球第3大癌症，也是第2大引发癌症死亡的原因。CRC与多种因素有关，包括肠道菌群及其代谢物。短链脂肪酸（SCFAs）是肠道菌群的主要代谢产物。研究表明，SCFAs可以通过多种途径影响肠道功能和肠道内代谢，并且补充SCFAs产生菌可以抑制肠肿瘤的发展。文章认为，SCFAs有望成为CRC的诊疗靶点。（@Bingbing）

齐鲁医院Nature子刊：肠道菌群失调或和白血病发病有关？

Nature Communications[IF:14.919]

① 与健康人相比，急性髓系白血病（AML）患者的肠道菌群多样性降低，且丁酸盐水平在患者粪便中显著降低；② 抗生素处理会导致小鼠肠道菌群失调，并加速其AML病程进展；③ 肠道菌群失调及丁酸盐减少会造成AML小鼠肠粘膜屏障受损，促进脂多糖（LPS）渗入血液，进而加速AML病程；④ 通过灌胃丁酸盐或粪杆菌，可修复AML小鼠肠粘膜屏障，抑制LPS进入血液，减缓小鼠AML病程。

Gut microbiota regulates acute myeloid leukaemia via alteration of intestinal barrier function mediated by butyrate
05-09, doi: 10.1038/s41467-022-30240-8

【主编评语】急性髓系白血病（AML）是一种常见的急性白血病，其特点是起病急、进展快，骨髓中髓系定向造血干细胞变异使骨髓髓系细胞分化受阻, 正常造血受抑。多数患者长期生存较差，且容易复发。多项研究发现肠道菌群与肿瘤息息相关，但其在AML进展中的作用仍未被充分探究。近日，山东大学齐鲁医院马道新团队在Nature Communications发表最新研究，通过16S rRNA测序和代谢组学联合分析，发现AML患者和AML小鼠模型中存在肠道菌群失调及丁酸盐水平降低现象，而肠道菌群失调及丁酸盐减少会造成AML小鼠肠粘膜屏障受损，促进脂多糖渗入血液，加速AML病程进展。通过粪菌移植、丁酸盐灌胃手段，可修复小鼠肠道粘膜屏障，抑制LPS进入血液，达到减缓或治疗白血病的效果。总之，该研究为未来改善AML患者预后及制定有效的治疗策略提供了新思路。（@九卿臣）

南京医科大学：循环维生素E水平与癌症风险无因果关联

BMC Medicine[IF:8.775]

① 在包含297,699名癌症患者及304,736名对照的欧洲队列中进行GWAS分析；② 鉴定出3个与循环维生素E水平相关的SNP（rs964184、rs11057830、rs2108622）、3个与饮食维生素E摄入相关的SNP（rs11889555、rs139695510、rs12165526）；③ 基于遗传因素预测的循环维生素E水平与膀胱癌风险增加相关，与乳腺癌风险降低相关；④ 在包含355,543名欧洲受试者的验证队列中，未观察到基于遗传因素预测的循环维生素E水平或饮食维生素E摄入与癌症风险的关联。

Association between circulating vitamin E and ten common cancers: evidence from large-scale Mendelian randomization analysis and a longitudinal cohort study
05-11, doi: 10.1186/s12916-022-02366-5

【主编评语】维生素E与癌症的关联仍有争议。南京医科大学的杜牧龙团队在BMC Medicine上发表的一项纵向队列研究结果，通过孟德尔随机化法，在包含超过60万名欧洲受试者的队列中鉴定出了与循环维生素E水平及饮食维生素E摄入相关的SNP，但在包含超过35万名欧洲受试者的验证队列中，未观察到基于遗传因素预测的循环维生素E水平或饮食维生素E摄入与癌症风险的关联。（@aluba）

南京大学：十字花科蔬菜的抗癌原理

National Science Review[IF:17.275]

① 小鼠癌细胞系和肿瘤模型评估I3C及代谢物DIM、LTr1的抗肿瘤效果，LTr1比DIM更有效；② 膳食吲哚食用后依次转变为抗癌剂DIM、LTr1，此过程是非酶促且依赖pH和肠道菌群；③ 上（或酸性）消化道中，I3C通过甲醛释放（主要）和CO2释放（次要）途径产生DIM，I3C原位产生的3MI通过迈克尔反应加成到DIM上产生LTr1；④ 大肠中，甲醛分别与一个和两个吲哚分子（色氨酸代谢物）偶联形成“内源性”I3C和DIM，其中产酸菌如嗜酸乳杆菌有助于氢促反应。

Post-ingestion conversion of dietary indoles into anticancer agents
2021-08-13, doi: 10.1093/nsr/nwab144

【主编评语】十字花科蔬菜能释放吲哚-3-甲醇（I3C），食用有益健康，但I3C及其衍生的吲哚类代谢物如何在体内转换仍有待研究。来自南京大学的谭仁祥团队在National Science Review上发表文章，对I3C在体内的转化过程进行研究，增加我们对十字花科蔬菜有点的认知，并鉴定LTr1为候选抗癌药物。（@章台柳）

感谢本期日报的创作者：胡悦，一只赵崽儿呀，aluba，章台柳，圆圈儿

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