预测大肠癌预后，肠道菌群有何潜力？ | 热心肠日报

今天是第2378期日报。

肠道菌群或可预测结直肠癌术后进展？

Microbiome[IF:16.837]

① 纳入333名原发性结直肠癌（CRC）患者，术前两周内收集粪便，发现肠菌组成与临床病理阶段、CRC进展和死亡有关；② 普氏菌丰度较高患者CRC进展和死亡风险较低，具核梭杆菌、Bacteroides sp.和Dialister invisus等四种机会致病菌与疾病进展和死亡高风险有关；③ 依据5种预后细菌的微生物危险评分划分为3个等级，可准确预测CRC进展且优于现有临床标记物；④ 发现9条有益和6条有害代谢通路，其中二磷酸硫胺回收II和L-组氨酸降解I与预后显著相关。

Enterotypical Prevotella and three novel bacterial biomarkers in preoperative stool predict the clinical outcome of colorectal cancer
11-28, doi: 10.1186/s40168-022-01388-8

【主编评语】大肠癌，又称结直肠癌（CRC），是指大肠上皮来源的癌症，包括结肠癌与直肠癌，病理类型以腺癌最为常见，极少数为鳞癌。约30%的I-III期CRC患者在肿瘤切除后5年内复发，因此，对手术后的进展风险进行分层，识别潜在的临床生物标记物对于CRC患者预后十分重要。近日，韩国延世大学研究人员在Microbiome发表最新研究，纳入333名原发性结直肠癌（CRC）患者，术前两周内收集粪便，发现普氏菌肠型和四个机会性致病菌与CRC进展和死亡风险有关，可以作为标记物较好的预测CRC进展，值得关注。（@九卿臣）

中山大学Nature子刊：局部炎症如何让大肠癌抵抗免疫治疗？

Nature Communications[IF:17.694]

① 患有炎症性疾病的高度微卫星不稳定性（MSI-H） 结直肠癌（CRC）患者通过中性粒细胞相关的T细胞衰竭对免疫检查点抑制剂（ICIs）具有更高的耐药风险；② 单细胞RNA测序发现中性粒细胞会通过CD80/CD86C-TLA4信号通路参与抑制性免疫微环境；③ 外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）的升高提示机体免疫状态受到抑制，肿瘤的预后及对ICIs的反应较差；④ 炎症状态和高NLR均可预测MSI CRCs对ICIs的不良反应，二者结合可进一步提高预测准确性。

Inflammation promotes resistance to immune checkpoint inhibitors in high microsatellite instability colorectal cancer
11-28, doi: 10.1038/s41467-022-35096-6

【主编评语】微卫星不稳定性尤其是高度微卫星不稳定性（MSI-H）与许多肿瘤（结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌等）的发生和发展关系密切，与DNA错配修复缺陷（dMMR）高度相关，是肿瘤形成机制之一。免疫检查点抑制剂（ICIs）是免疫治疗新方式，并不是单纯指对机体免疫力提高，而是通过改善肿瘤周围免疫微环境，从而激活体内免疫细胞活性达到抗肿瘤效果。但目前，仍有一半的患者对ICIs产生耐药性，相关机制尚未明确。近日，中山大学丁培荣及团队在Nature Communications发表最新研究，发现局部炎症状况可能会损害MSI-H CRC患者的肿瘤反应，外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值的增加与抑制的肿瘤免疫状态相关，进而影响肿瘤的预后及对ICIs的反应。总之，该研究为未来免疫治疗耐药的MSI-H CRC患者提供了新的治疗靶点，值得关注。（@九卿臣）

北京大学Nature子刊：RIG-I突变体通过激活circRIG-I信号增强癌症相关炎症

Nature Communications[IF:17.694]

① 部分结肠癌患者携带RIG-I（视黄酸诱导基因蛋白I）基因的移码突变；② RIG-I移码突变可导致环状RNA circRIG-I产生，进而与RNA解旋酶DDD3X互作，通过MAVS/TRAF5/TBK1信号增强肠上皮细胞的I型干扰素反应，加剧炎症相关组织损伤；③ 携带RIG-I移码突变的小鼠在AOM/DSS诱导后更易发生结肠炎相关结肠癌，与结肠炎症（而非肿瘤起始）增强有关，全反式视黄酸可抑制circRIG-I信号而改善DSS诱导结肠炎。④ 人结肠癌中circRIG-I增加且与不良预后相关。

Mutant RIG-I enhances cancer-related inflammation through activation of circRIG-I signaling
11-19, doi: 10.1038/s41467-022-34885-3

【主编评语】与病原体特异性免疫反应不同，非特异的炎症病变可导致肿瘤发生和进展。临床研究也表明，慢性炎症与罹患多种癌症的风险增加有关。视黄酸诱导基因蛋白I（RIG-I）是一种模式识别受体，可识别双链病毒RNA，参与宿主先天免疫，也与肠道炎症与癌症有关，但机制尚不明确。近日，北京大学吕丹、尹玉新、邓旭亮及张学慧团队在Nature Communications发表最新研究文章，在结肠癌患者中发现了RIG-I基因的种系移码突变，并阐明了该突变通过形成环状RNA circRIG-I进而增强肠上皮细胞的I性干扰素反应而加剧肠道炎症损伤的机制。（@芥末）

Science子刊：可变剪接或有助于基于肿瘤新抗原的免疫治疗

Science Translational Medicine[IF:19.319]

① MC38细胞荷瘤小鼠中，小分子RECTAS抑制肿瘤生长并增强免疫检查点阻断的效果，但对肿瘤细胞无直接细胞毒性；② RECTAS激活剪接因子SRSF，诱导mRNA前体可变剪接产生新抗原，增强肿瘤细胞的免疫原性和MHC I介导的抗原递呈，以CD8+ T细胞依赖的方式发挥抗肿瘤功能；③ 从RECTAS诱导的MC38细胞可变剪接产物中鉴定出6个肿瘤新抗原；④ 以这6个新抗原为疫苗，可有效诱导T细胞在体外杀伤MC38等癌细胞，并在MC38荷瘤小鼠中增强RECTAS介导的肿瘤抑制。

Chemical induction of splice-neoantigens attenuates tumor growth in a preclinical model of colorectal cancer
11-30, doi: 10.1126/scitranslmed.abn6056

【主编评语】RNA的异常剪接破坏蛋白质的正常表达，肿瘤相关基因的剪接异常与肿瘤细胞的增殖、凋亡和迁移有关，影响肿瘤发生和发展。反过来，肿瘤细胞中可变剪接的异常也可能促进肿瘤新抗原的产生而增强免疫系统的抗肿瘤功能。日本京都大学科研人员近日在Science Translational Medicine发表研究文章，发现富丝氨酸/精氨酸剪接因子（SRSFs）的小分子激活剂RECTAS可诱导癌细胞中剪接相关新抗原的产生，以MHC I和CD8+ T细胞依赖的方式抑制肿瘤生长。该研究提出了获得肿瘤新抗原的新方法，为基于新抗原疫苗的肿瘤免疫治疗提供了新策略。（@芥末）

结直肠癌肿瘤发生过程的分子及免疫学特征

Gut[IF:31.793]

① 分析8位早期结直肠癌（CRC）患者癌组织样本不同区域的数字化空间表达谱；② CRC恶性转化早期阶段，上皮细胞中MUC4、IFITM1及基质细胞中NOTCH3、PDGFRB等基因表达失调；③ CRC发生过程伴随先天免疫相关基因、细胞因子的上调及成纤维细胞、血管生成增加；④ 从正常组织、非典型增生区域到癌组织中，免疫细胞组成逐渐改变，髓样细胞浸润增加，巨噬细胞从促炎亚群转变为免疫抑制的CD204+亚群；⑤ CRC发生过程中，CD47/SIPRα“别吃我”信号上调。

Transcriptomic and immunophenotypic profiling reveals molecular and immunological hallmarks of colorectal cancer tumourigenesis
11-28, doi: 10.1136/gutjnl-2022-327608

【主编评语】结直肠癌（CRC）的发生是上皮细胞基因改变逐渐积累最终不受控增殖和恶性转化的过程。了解CRC发生和发展的生物学过程是必要的，但目前研究的样本多集中于CRC晚期，缺少对整个恶性转化过程全景的细致描述。荷兰莱顿大学医疗中心研究人员近日在Gut发表文章，利用数字化空间表达谱技术对早期CRC患者癌组织不同组织学区域进行分析，揭示了CRC早期发生过程中上皮细胞、基质细胞及肿瘤浸润免疫细胞的分子生物学和免疫学特征，为CRC的早期诊断及后续进展提供了可能的生物标志物。（@芥末）

海军军医大学：新的风险分层模型可有效指导中国人群大肠癌筛查

Journal of Hematology and Oncology[IF:23.168]

① 纳入10164名参与者，由8个独立预测因素形成国家结直肠息肉护理（NCPC）评分，结合FIT构建结直肠肿瘤（CN）风险分层模型；② 该模型把中高风险NCPC评分或FIT阳性个体归为高危人群，建议结肠镜检查；③ 该模型可预测非特异性胃肠道症状及无症状患者的CN、进展期结直肠肿瘤（ACN）风险；④ 52.7%参与者接受结肠镜检，该模型识别73.5% CN、82.6% ACN和93.6% CRC；⑤ 25.6%年轻人接受结肠镜检，识别55.8% ACN和72.7% CRC，并有效减少结肠镜检次数。

FIT-based risk-stratification model effectively screens colorectal neoplasia and early-onset colorectal cancer in Chinese population: a nationwide multicenter prospective study
11-04, doi: 10.1186/s13045-022-01378-1

【主编评语】风险分层筛查可有效降低结直肠癌（CRC）的发病率和死亡率，但目前还没有风险分层模型在我国进行有效验证，导致有限的结肠镜资源主要被低风险人群占用，影响了CRC筛查的开展。同时，仅根据年龄标准进行CRC筛查可能导致许多早发性CRC漏检。海军军医大学第一附属医院（上海长海医院）柏愚、李兆申及团队近日在Journal of Hematology and Oncology发表研究论文，依据国家结直肠息肉护理（NCPC）项目建立NCPC评分，结合粪便免疫化学检测（FIT）构建了全新的结直肠肿瘤风险分层模型，可有效识别中国人群的结直肠肿瘤和结直肠癌风险，可用于指导人群的结肠镜检查并节约结肠镜资源。（@芥末）

神刊《CA》：精准医疗时代转移性结直肠癌的临床管理 （综述）

CA - A Cancer Journal for Clinicians[IF:286.13]

① 约20%患者确诊时已是转移性结直肠癌CRC（mCRC）；② CRC有分子异质性，可用于药物治疗的肿瘤分子靶点的鉴定，开发个性化治疗；③ EGFR家族及其胞内信号通路是mCRC分子靶向治疗的最关键因素；④ 在mCRC的连续护理中整合分子靶向治疗和免疫疗法可提高患者生存率；⑤ 未来mCRC患者的临床管理将是整合肿瘤基因改变、肿瘤和微环境基因和蛋白表达、宿主免疫能力及动态变化，基于精准医疗应用于患者的治疗。

Clinical management of metastatic colorectal cancer in the era of precision medicine
04-26, doi: 10.3322/caac.21728

【主编评语】结直肠癌（CRC）约占总癌症患者的10%，且是第二大癌症致死原因。但是，在临床上关于CRC的管理仍是一个医学上的挑战。本综述总结了临床上对CRC精准管理的一些举措，比如分子层面的分层管理已经是一个重要的信号。未来需要整合肿瘤基因改变、肿瘤和微环境基因和蛋白表达、宿主免疫能力及动态变化，基于精准医疗应用于患者的治疗。（@Bingbing）

ERBB2点突变与转移性结直肠癌患者对靶向治疗的应答（综述）

Cancer Treatment Reviews[IF:13.608]

① 总结31项研究的数据，在临床前及临床研究中，多数ERBB2点突变与对抗EGFR药物的耐药性相关，尤其是L755S及R784G（发生在HER2蛋白的激酶结构域）；② 在临床研究中，ERBB2点突变与对抗HER2药物的应答无关，与临床前研究结果不一致；③ 8项进行中的临床试验正在测试不同的抗HER2药物（包括多种小分子药物及曲妥珠单抗）对ERBB2突变mCRC患者的疗效；④ 部分临床研究报道，在接受抗HER2药物治疗的ERBB2扩增的mCRC患者的ctDNA中产生了ERBB2突变。

The predictive role of ERBB2 point mutations in metastatic colorectal cancer: A systematic review
11-10, doi: 10.1016/j.ctrv.2022.102488

【主编评语】ERBB2扩增是多种癌症的驱动基因，ERBB2点突变（发生在约3%的结直肠癌患者中）的作用还有待研究。Cancer Treatment Reviews上发表的一项系统性综述，总结了在临床前及临床研究中，ERBB2点突变与转移性结直肠癌（mCRC）患者对抗EGFR药物及抗HER2药物的应答的关联。（@aluba）

JAMA子刊：哪些基因可能是阑尾癌的易感基因？

JAMA Oncology[IF:33.006]

① 纳入131例阑尾癌患者（68.7%为女性，52.7%确诊年龄小于50岁），对14种癌症易感基因进行种系序列变异检测；② 15例（11.5%）患者的癌症易感基因中至少1个有害序列变异，包括MUTYH 6例（3.8%），MLH1 4例（3.1%，均为林奇综合征患者），CHEK2 2例，APC、SMAD4、TP53各1例；③ 74例患者以阑尾癌为首发且唯一原发癌，其中10.8%的患者至少携带1个有害序列变异；④ 与无序列变异的患者相比，有致病性序列变异的患者确诊时年龄超过50岁的比例更高。

Inherited Cancer Susceptibility Gene Sequence Variations Among Patients With Appendix Cancer
11-11, doi: 10.1001/jamaoncol.2022.5425

【主编评语】阑尾癌是一种罕见的恶性肿瘤，发病率约为0.12/100万人年。阑尾癌确诊的中位年龄为56岁，但有约三分之一的患者在50岁之前确诊，提示阑尾癌的发生与遗传性癌症易感基因有关。美国范德比尔特大学医疗中心Andreana N. Holowatyj及其团队近日在JAMA Oncology发表研究文章，对131例阑尾癌患者进行多基因检测，发现约十分之一的患者携带有与癌症易感性相关的可遗传的基因序列变异，显示了对阑尾癌患者进行遗传评估和系统性测序工作的必要性。（@芥末）

Nature Reviews：巴雷特食管如何向食管癌进化和演变？（综述）

Nature Reviews Cancer[IF:69.8]

① BE（巴雷特食管）和EAC（食管腺癌）的分子特征变化，高突变率、基因组结构不稳定和克隆多样性，提供了食管腺癌早期发生和持续进化过程的证据；② 纵向基因组数据集表明，从BE到EAC的进化演变过程可导致三种模式，即“天生不好”、渐进或灾难性；③ BE患者管理分析表明，长期的进化历史和反复的患者监测结果可帮助预测和缓解个性化风险；④ 更好理解BE和EAC的进化演变模式和基因组变化，可改善EAC早期检测，并为更广泛的癌症进化提供线索。

Evolution and progression of Barrett’s oesophagus to oesophageal cancer
2021-09-20, doi: 10.1038/s41568-021-00400-x

【主编评语】食管腺癌和侵袭前的组织巴雷特食管是观察和研究人类肿瘤早期发生和进展的理想模型之一。Nature Reviews Cancer发表的一项综述阐述了从侵袭前组织巴雷特食管演变为食管癌的基因突变、基因组结构等变化过程，理解这些过程和模式的变化或可为食管腺癌的早期筛查和其他癌症进化过程提供线索。（@MD）

感谢本期日报的创作者：XLyasby，九卿臣，芥末，胡悦，aluba，Hairong

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