中药如何通过菌群改善关节炎？国内团队再获突破 | 热心肠日报

今天是第2372期日报。

国内团队：刺五加多糖如何通过重塑肠道菌群缓解类风湿性关节炎

Advanced Science[IF:17.521]

① 混合抗生素干预发现刺五加多糖（ASPS）的抗风湿作用是由菌群介导的，且ASPS干预小鼠粪菌移植可模拟ASPS的抗风湿作用；② ASPS重塑小鼠肠道菌群结构与血清代谢谱，提高血清中谷胱甘肽合成重要中间产物γ-谷氨酰半胱氨酸（GGC）水平；③ GGC干预可改善小鼠类风湿性关节炎症状，缓解软骨损伤并促进血管形成；④ GGC可抑制caspase-1活化和IL-1β成熟，并通过抑制凋亡相关斑点样蛋白成核阻止NLRP3炎症小体活化。

ASPS Exhibits Anti-Rheumatic Effects by Reprogramming Gut Microbiota and Increasing Serum γ-Glutamylcysteine Level
11-23, doi: 10.1002/advs.202205645

【主编评语】类风湿性关节炎（RA）的发生及严重程度都与肠道菌群-免疫轴相关。刺五加（Acanthopanax senticosus）是常用于治疗RA的中药，刺五加多糖（ASPS）是其中最重要的活性成分。但ASPS的抗风湿功能是否与调节肠道菌群相关还有待研究。苏州大学附属独墅湖医院林俊、苏州大学第一附属医院闫兆威、中日友好医院黄诚及其团队近日在Advanced Science发表研究文章，证实了ASPS对类风湿性关节炎的治疗作用，并揭示了ASPS通过调节肠道菌群及血液谷氨酰半胱氨酸水平从而改善RA症状的机制。（@芥末）

国内团队：靶向肠上皮细胞RIPK1通路或可治疗移植物抗宿主病

Blood[IF:25.476]

① 异体造血干细胞移植小鼠中，敲除肠上皮细胞（IEC）的RIPK3可显著缓解肠道和肝脏的移植物抗宿主病（GVHD）；② IEC中的RIPK1/RIPK3增强IFN-γ介导的JAK/STAT1激活，促进T细胞趋化因子和主要组织相容性复合体II表达，招募并增强同种异体T细胞反应，导致肠组织损伤和GVHD；③ 临床上，严重GVHD患者结肠上皮中存在高度激活的RIPK1；④ 发现一种新型RIPK1抑制剂，可高效抑制上述通路，恢复肠道稳态并缓解GVHD，且不影响移植物抗白血病效果。

A Novel RIPK1 Inhibitor Reduces GVHD in Mice via a Non-immunosuppressive Mechanism that Restores Intestinal Homeostasis
11-10, doi: 10.1182/blood.2022017262

【主编评语】移植物抗宿主病（GVHD）是异体造血干细胞移植后常见的并发症，严重影响患者预后甚至导致死亡。防治GVHD对保证移植成功及移植后的长期生存十分重要。GVHD发生时，供体移植物中的T细胞攻击受体器官，造成组织损伤。胃肠道是重要的受累器官，其损伤情况直接决定GVHD严重程度。已知肠上皮细胞（IEC）参与T细胞介导的多种炎症性疾病，但其在GVHD发生过程中扮演的角色尚不明确。中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所何苏丹、苏州大学附属儿童医院胡绍燕、苏州大学药学院张小虎、美国哈肯萨克经络医学院Yi Zhang团队合作在Blood发表研究文章，发现IEC中的受体相互作用蛋白激酶RIPK1/RIPK3通路可增强肠道内的同种异体T细胞反应，造成肠组织损伤及GVHD发生。作者提出了靶向RIPK1/RIPK3通路以防治GVHD的非免疫抑制新策略，并发现了新型的选择性RIPK1抑制剂，可在不影响移植物抗白血病效果的情况下减少GVHD发生。（@芥末）

白介素-22联用皮质类固醇或有益于下消化道急性移植物抗宿主病治疗

Blood[IF:25.476]

① 纳入27例下消化道急性移植物抗宿主病（aGVHD）患者，接受最多4剂的每周45μg/kg静注重组人白介素-22二聚体联用每天2 mg/kg强的松治疗；② 19例（70%）患者在第28天时症状缓解，16例（59%）缓解持续至第56天；③ 应答患者血浆中抑菌蛋白Reg3α增加，肠菌α多样性改善，厌氧共生菌群丰度增加；④ 2名完全缓解患者28天时活检显示肠黏膜损伤显著缓解；⑤ 17例患者发生可能归因于研究药物的不良反应，多数较轻微，没有患者因不良反应减少药物剂量；

A phase 2 study of Interleukin-22 and systemic corticosteroids as initial treatment for acute GVHD of the lower GI tract
11-18, doi: 10.1182/blood.2021015111

【主编评语】急性移植物抗宿主病（aGVHD）是异基因造血干细胞移植后的常见并发症，影响下消化道的aGVHD显著增加抑制相关死亡风险。目前aGVHD预防和治疗方法的本质是抑制免疫反应，这会损害患者的免疫系统重建，增加感染和肿瘤复发风险。有研究表明，白介素-22（IL-22）可通过非免疫抑制机制促进肠黏膜愈合，而aGVHD可导致产IL-22细胞减少。美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究人员近日在Blood发表了关于IL-22联用皮质类固醇治疗下消化道aGVHD的2期临床试验结果，表明二药联用可安全有效缓解下消化道aGVHD，促进患者受损的肠粘膜恢复与肠道菌群失调的改善，支持对该疗法进行更大规模的随机对照研究。（@芥末）

刘克玄+胡敬娟等：脓毒症心肌病患者肠道菌群有何特征？

Journal of Medical Virology[IF:20.693]

① 将56名患者分为脓毒症心肌损伤组（SICM）和脓毒症无心肌损伤组（SNICM），SICM患者SOFA评分和感染水平、心肌损伤程度和28天死亡率均显著高于SNICM患者；② 两组患者间肠道细菌和病毒群存在显著差异，SICM组Cronobacter和Cronobacter噬菌体丰度高于SNICM组；③ 两组患者肠道古菌和真菌的丰度和多样性无显著差异，SICM组尖孢镰刀菌丰度显著低于SNICM组；④ 基于差异物种构建疾病诊断指数，发现Cronobacter和Cronobacter噬菌体可较好预测SICM。

Gut microbiota dysbiosis is associated with sepsis-induced cardiomyopathy in patients: A case‒control study
11-01, doi: 10.1002/jmv.28267

【主编评语】心肌损伤是脓毒症的主要并发症，早期准确诊断和及时处理脓毒症心肌损伤（SICM）对于脓毒症的防治具有十分重要的意义。最近研究发现肠道菌群与心肌损伤密切相关，但肠道菌群与SICM间的关联尚不完全清楚。近日，南方医科大学南方医院刘克玄、胡敬娟及团队在Journal of Medical Virology发表最新研究，纳入56名患者分为SICM和脓毒症无心肌损伤组（SNICM），发现SICM组28天死亡率显著高于SNICM组，进一步对两组患者的肠道菌群（细菌、真菌、噬菌体、真菌）深入分析，发现两组间差异细菌和病毒（如Cronobacter和Cronobacter噬菌体）可较好预测SICM。总之该研究为未来靶向干预肠道菌群缓解心肌损伤提供了新思路，值得关注。（@九卿臣）

Nature子刊：HP1γ调控溃疡性结肠炎中的RNA剪接

Nature Communications[IF:17.694]

① 相比于健康对照，UC患者的非炎症结肠组织的HP1γ表达降低；② 肠道上皮特异性的HP1γ失活可驱动小鼠的IBD样表型，包括肠道炎症及菌群失调；③ HP1γ功能缺失可增加剪接噪音，促进早衰蛋白的产生，后者是前层蛋白A的mRNA的有毒剪接变体，与早衰症相关；④ 在UC患者中，可检测到与炎症应答基因活性增加及线粒体基因表达降低相关的剪接噪音，且早衰蛋白的转录产物在结肠粘膜中积聚。

The Heterochromatin protein 1 is a regulator in RNA splicing precision deficient in ulcerative colitis
11-18, doi: 10.1038/s41467-022-34556-3

【主编评语】RNA剪接缺陷与多种疾病相关。Nature Communications上发表的一项最新研究结果，溃疡性结肠炎（UC）患者的染色质与可变剪接调节因子——异染色质蛋白1（HP1γ）表达降低，肠道上皮特异性缺失HP1γ可驱动小鼠的IBD发生发展。机制上，HP1γ缺失可影响RNA剪接，增加剪接噪音，促进早衰蛋白的产生，而在UC患者中可检测到剪接噪音及早衰蛋白累积。该研究结果提示，调节NRA剪接及HP1γ活性或可作为治疗IBD及衰老的策略。（@aluba）

克罗恩病症状对患者的影响

American Journal of Gastroenterology[IF:12.045]

① 纳入403名克罗恩病患者，最常见的症状包括：胃肠道问题（93.0%）、疲劳（86.4%）、饮食限制（77.9%）、睡眠受损或日间嗜睡（75.6%）；② 对克罗恩病患者影响最大的症状包括（评分从0-4）：疲劳（1.82）、睡眠受损或日间嗜睡（1.71）、胃肠道问题（1.66）、饮食限制（1.66）；③ 克罗恩病症状的发生与更多的每日软便次数、更多的每日排便次数、误工及无劳动能力、肛周病显著相关。

Patient-Reported Impact of Symptoms in Crohn's Disease
11-15, doi: 10.14309/ajg.0000000000001954

【主编评语】克罗恩病患者经历多种可影响生活的症状。American Journal of Gastroenterology上发表的一项横断面队列研究结果，在403名克罗恩病患者中，分析了常见症状及其对生活的影响。（@aluba）

IBD与乳糜泻及乳糜泻自身免疫间有何关联？

Journal of Crohn's and Colitis[IF:10.02]

① 基于以色列四个健康维护组织数据（涵盖98%的人口），探究患有IBD的儿童和成人与非IBD对照组中的乳糜泻（CeD）及乳糜泻自身免疫（CeA）患病率；② 比较了34375名IBD患者 (56%是CD患者) 与93603名非IBD受试者，发现319例IBD及294例对照组受试者患有CeD，575例IBD及158例对照组受试者患有CeA；③ 儿童IBD中的CeD患病率显著高于成人，相比UC患者，CD患者的CeD发病率显著更高；④ 合并CeD的IBD患者的治疗升级时间显著短于无CeD的IBD患者。

The association of Inflammatory Bowel Disease with Celiac Disease and Celiac Autoimmunity in children and adults: A nationwide study from the epi-IIRN
11-17, doi: 10.1093/ecco-jcc/jjac176

【主编评语】炎症性肠病 (IBD) 和乳糜泻 (CeD) 是两种涉及胃肠道慢性免疫介导疾病，多种因素影响两种疾病的发生和发展。IBD与CeD之间是否有关联，目前仍存在较大的争议。近日，以色列卡普兰医疗中心研究人员在Journal of Crohn's and Colitis发表最新研究，基于以色列IBD患者的epi-IIRN国家数据集探究IBD与CeD及乳糜泻自身免疫（CeA）间的关联。发现相比对照组，CeD和CeA在IBD患者中更常见，尤其是患有IBD的儿童群体中，值得关注。（@九卿臣）

乳糜泻患儿的肠道糖异生下调

BMC Medicine[IF:11.15]

① 纳入84名乳糜泻患儿及58名对照，收集十二指肠活检样本，对肠道糖异生相关的11个基因的表达进行qPCR分析，GUSB、IPO8及YWHAZ作为参考基因；② 相比于对照，乳糜泻患儿的十二指肠活检样本中，9个肠道糖异生相关基因（FBP1、G6PC、GLS、GPT1、PCK1、PPARGC1A、SLC2A2、SLC5A1及SLC6A19）的表达显著降低；③ 另外2个糖异生相关基因（G6PC3及GOT1）的表达在乳糜泻患儿与对照中无显著差异。

Intestinal gluconeogenesis is downregulated in pediatric patients with celiac disease
11-11, doi: 10.1186/s12916-022-02635-3

【主编评语】乳糜泻患者的血液谷氨酰胺水平升高，十二指肠的谷氨酰胺酶表达降低。肠道糖异生是谷氨酰胺在小肠中转化为葡萄糖的过程。BMC Medicine上发表的一项最新研究结果，发现在乳糜泻患儿的十二指肠活检样本中，9个肠道糖异生相关基因的表达显著下调。（@aluba）

膳食可消化碳水化合物或可加剧哮喘肺部过敏性炎症

Allergy: European Journal of Allergy and Clinical Immunology[IF:14.71]

① 对两个德国出生队列（15岁）参与者的流行病学数据进行分析，发现膳食蔗糖与男性哮喘患病率直接相关，而淀粉与女性哮喘患病率较高相关；② 空气过敏原诱导的过敏性气道炎症（AAI）小鼠中，与高脂肪饮食相比，高碳水化合物饮食虽然对代谢影响较小，但会加重病情，表现在体液反应、粘液分泌过多、肺部炎性细胞浸润和TH2-TH17谱；③ 与高脂肪相比，高碳水化合物摄入与肺氧化应激增加、代谢转换为糖酵解的信号以及全身抗氧化能力降低有关。

Dietary digestible carbohydrates are associated with higher prevalence of asthma in humans and with aggravated lung allergic inflammation in mice
11-24, doi: 10.1111/all.15589

【主编评语】Allergy近期发表的文章，通过对人群数据分析和模型小鼠实验，发现消耗可消化碳水化合物过高与人类哮喘患病率增加和小鼠肺部过敏性炎症加重有关，或涉及氧化应激相关机制。（@章台柳）

国内团队Cell子刊：酮体可改善ILC2驱动的小鼠气道炎症

Cell Reports[IF:9.995]

① 小鼠腹腔注射β羟基丁酸（BHB）可抑制2型天然淋巴细胞（ILC2）介导的气道炎症；② BHB通过抑制肥大细胞生成的IL-2间接抑制ILC2s，BHB对肥大细胞/IL-2轴的抑制作用减弱了ILC2的增殖和随后的2型细胞因子反应和免疫病理；③ 另外，生酮饮食（KD）或喂养1,3-丁二醇（酮体前体，在肝脏转化为BHB）也能在小鼠模型达到类似的效果；④ 机制上，BHB通过激活GPR109A直接抑制肥大细胞功能。

The ketone body β-hydroxybutyrate mitigates ILC2-driven airway inflammation by regulating mast cell function
09-27, doi: 10.1016/j.celrep.2022.111437

【主编评语】越来越多研究发现酮体对免疫细胞功能具有调节作用，如β-羟基丁酸（BHB）发挥抗炎作用。增加内源性酮体利用率的饮食策略，如生酮饮食（KD）可能减轻呼吸道炎症。近期中国台湾学者发表于Cell Reports的一项动物研究表明，BHB在ILC2驱动的气道炎症中具有保护作用，这提示补充酮体对哮喘管理的潜在治疗价值。（@OK）

感谢本期日报的创作者：XC YIN，芥末，九卿臣，阿童木，aluba，章台柳，OK

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