微生物与脑健康：10文速览前沿进展，国内团队多点开花 | 热心肠日报

今天是第2366期日报。

Nature子刊：新方法助力肠-脑轴研究

Nature Protocols[IF:17.021]

① 提出一种优化的工作流程，用于探索特定物种对宿主神经递质水平贡献程度；② 第一阶段是微生物在特定培养基中生长，第二阶段是肠道类器官构建，第三阶段是动物模型生成（无菌动物、无特定病原体、无菌鼠与SPF级鼠重组、无菌鼠定植单一物种模型）；③ 基于靶向液相色谱串联质谱法可监测细菌培养物、类器官及动物模型样本中菌群衍生的SCFAs和神经递质含量；④ 仅需4-5周可完成该流程中动物模型构建、菌群衍生代谢物定量、数据下机和归一化。

Interrogation of the mammalian gut–brain axis using LC–MS/MS-based targeted metabolomics with in vitro bacterial and organoid cultures and in vivo gnotobiotic mouse models
11-09, doi: 10.1038/s41596-022-00767-7

【主编评语】动物模型在探究大脑和肠道间的双向交流中发挥着关键作用，但目前大部分研究都集中在复杂的微生物群落上，很难确定特定微生物对宿主的中神经系统贡献度。近日，美国德克萨斯州休斯顿贝勒医学院病理学和免疫学系研究人员在Nature Protocols发表最新研究，联合靶向代谢组学、细菌培养、类器官及动物模型开发出解析共生微生物和宿主间复杂双向互作的流程，该方法可专门识别微生物信号（体外和体内）并将它们与宿主内部的变化相关联，约4-5周可完成动物模型构建、菌群衍生代谢物定量、数据下机和归一化部分，详细的处理方法可参照原文尝试。（@九卿臣）

Nature子刊：帕金森病宏基因组学揭示肠道菌群参与多种疾病机制

Nature Communications[IF:17.694]

① 纳入490名帕金森（PD）患者和234名对照，对其粪便DNA进行深度鸟枪法测序，通过ANCOM-BC和MaAsLin2探寻疾病-肠菌关联分析及功能研究；② PD患者存在广泛的菌群失调，超过30%的物种、基因和通路的丰度发生改变；③ 与PD发生相关的物种形成了多微生物簇，共同生长或萎缩，甚至相互竞争；④ PD患者菌群特征表现为病原体和免疫原性成分增多，神经活性信号失调，诱导α-突触核蛋白以及毒素增多，而抗炎和神经保护因子减少。

Metagenomics of Parkinson’s disease implicates the gut microbiome in multiple disease mechanisms
11-15, doi: 10.1038/s41467-022-34667-x

【主编评语】越来越多的证据表明帕金森病 (PD) 很可能从肠道开始并扩散到大脑。近日，发表在Nature Communications的这篇文章，通过大规模宏基因组学研究PD中肠道菌群的作用，发现PD中广泛存在菌群失调，确定了导致菌群失调的物种，并通过功能分析确定了肠道中可能导致PD的微生物基因和通路。（@圆圈儿）

益生元饮食通过调节小胶质细胞，或可改善帕金森病

eLife[IF:8.713]

① 制定三种高纤维饮食（每种含约20%益生元混合物），益生元饮食进行早期干预可减少α-突触核蛋白过表达（ASO）小鼠PD样症状和脑部病变；② 益生元饮食干预可重塑ASO小鼠肠道菌群，增加有益菌的丰度；③ 相比标准饮食组小鼠，ASO小鼠促炎信号增加，内稳态反应降低，益生元饮食干预可抑制相关促炎和神经毒性信号通路，上调小胶质细胞的神经保护表型；④ 使用CSF1R抑制剂消除小胶质细胞会恢复ASO小鼠的运动缺陷，消除益生元饮食的有益效果。

A prebiotic diet modulates microglial states and motor deficits in α-synuclein overexpressing mice
11-08, doi: 10.7554/eLife.81453

【主编评语】帕金森病（PD）是一种以神经炎症、α-突触核蛋白病理和神经退行性病变为特征的运动障碍疾病，先前大量研究表明，PD患者的肠道菌群发生改变，可能会影响运动和胃肠道症状，但肠道-大脑间互作机制仍不完全清楚。近日，美国加州理工学院研究人员在eLife发表最新研究，利用多种富含益生元的饮食探究是否会影响α-突触核蛋白过表达（ASO）小鼠的小胶质细胞功能，发现益生元饮食干预可抑制相关促炎和神经毒性信号通路，上调小胶质细胞的神经保护表型。有趣的是，小胶质细胞耗竭会消除益生元的有益作用。总之，该研究表明小胶质细胞在小鼠饮食和运动症状间起关键作用，也为未来靶向干预神经退行性疾病提供了新思路。（@九卿臣）

广医二院：菌群干预治疗小鼠自闭症

EBioMedicine[IF:11.205]

① Cntnap4缺陷雄性小鼠表现出自闭症样行为，如社会行为和听觉暗示条件恐惧的受损；② Cntnap4缺陷降低雄性小鼠基底外侧杏仁核（而非前额叶皮质）的抑制性突触后电位及GABA受体表达，转录组差异基因功能预测发现受损表型可能与GABA能传递有关；③ Cntnap4缺陷改变雄性小鼠菌群结构，乳杆菌属（尤其是罗伊氏乳杆菌）的丰度显著降低；④ 罗伊氏乳杆菌干预或移植正常小鼠的粪菌，均可恢复雄性Cntnap4缺陷小鼠的听觉暗示恐惧记忆和GABA能传递。

Lactobacillus reuteri normalizes altered fear memory in male Cntnap4 knockout mice
11-14, doi: 10.1016/j.ebiom.2022.104323

【主编评语】自闭症谱系障碍（ASD）患者与动物模型的胃肠道功能失调及肠道菌群改变，接触蛋白相关样蛋白4（CNTNAP4）是ASD的风险基因。广州医科大学附属第二医院的张云龙团队在EBioMedicine上发表的一项最新研究，发现CNTNAP4敲除小鼠表现出自闭症样行为及GABA能传递受损，肠道菌群结构也发生变化，而罗伊氏乳杆菌处理或粪菌移植可恢复。（@aluba）

康禹+王娟：口腔链球菌噬菌体增多是自闭症典型特征

NPJ Biofilms and Microbiomes[IF:8.462]

① 比较研究了自闭谱系障碍(ASD)儿童和正常受试者口腔和肠道中噬菌体群落；② 口腔和肠道中噬菌体分布广，种类多，存在口肠转移，但二者噬菌体组成差异较大，该情况在ASD组中更加显著；③ ASD组口腔噬菌体丰度和多样性显著降低，但链球菌噬菌体非典型性富集，且占主导作用；④ 链球菌噬菌体增加伴随口腔链球菌毒力因子和链球菌富集，与ASD严重程度呈正相关；⑤ 链球菌噬菌体与ASD发病机制和口腔特异性、以及独立于肠道中噬菌体的口-脑互作有关。

Implications of oral streptococcal bacteriophages in autism spectrum disorder
11-18, doi: 10.1038/s41522-022-00355-3

【主编评语】自闭谱系障碍（ASD)是一种复杂的神经性和发育性疾病。由于对其病理机制认识的不足，目前没有特别有效的临床干预手段。近年来的研究发现，ASD的一个主要特征是在大脑和肠道中的慢性炎症反应，表明肠道菌群与ASD的发生关系密切。而作为与肠道菌群关系密切的口腔菌群也被证明与ASD的发生密切相关。影响菌群的构成一个重要的因素是人体共生的噬菌体的组成，但目前对于共生噬菌体与ASD的发生是否相关并不清楚。近期中国科学院北京基因组研究所康禹课题组和北京大学王娟课题组联合在NPJ Biofilms and Microbiomes上发表了其对ASD研究的最新成果，他们发现ASD患者口腔噬菌体丰度和多样性显著降低，而链球菌噬菌体丰度增加，该噬菌体毒理因子和链球菌丰度的增加与ASD的发生显著正相关。这一研究成果为口腔-大脑轴提供了新的证据，为通过改善口腔菌群而干预ASD提供了科学依据。（@Zhonghua）

肠道菌群如何调控斑马鱼的社会行为？

PLoS Biology[IF:9.593]

① 完整的菌群结构对于斑马鱼正常社会行为的后期发展是必需的；② 微生物群抑制正常社会行为所需神经突起的复杂性和前脑神经元的靶向性，并对前脑小胶质细胞（大脑中驻留的巨噬细胞，可重塑神经元）的定位是必要的；③ 微生物群还影响小胶质细胞的分子功能，包括促进补体信号通路和突触重塑因子c1q的表达；④ 几种不同的细菌种类都足以诱导正常的小胶质细胞和神经元表型，表明宿主神经免疫发育对许多细菌中常见的一种特征敏感。

The microbiota promotes social behavior by modulating microglial remodeling of forebrain neurons
11-01, doi: 10.1371/journal.pbio.3001838

【主编评语】宿主相关的微生物群指导发育过程，微生物群组成的改变于神经发育状况（如自闭症谱系障碍）有关。近期的研究显示，微生物群可调节神经疾病相关的行为表型。PLoS Biology发表的文章显示，在早期神经发育过程中，微生物群通过刺激前脑回路的小胶质细胞重塑，来影响斑马鱼的社会行为，并为多种神经发育障碍的新干预提供途径。（@章台柳）

浙江大学：恩诺沙星诱导斑马鱼的焦虑样行为反应

Science of the Total Environment[IF:10.753]

① 行为测试显示，暴露于60μg/L恩诺沙星28天可导致斑马鱼产生异常的焦虑样行为；② 暴露于恩诺沙星 6 μg/L和 60 μg/L 导致拟杆菌数量显著增加，厚壁菌/拟杆菌比例显著下降；③ 在恩诺沙星暴露后，肠内IL-6、TNF-α、GLP-1和5-HT含量显著上调，而血清ACTH和COR含量显著下调，大脑中胶质纤维酸性蛋白表达无明显变化；④ 高剂量恩诺沙星（60 μg/L）导致大脑中CRH、BDNF和NPY含量显著增加；

Enrofloxacin exposure induces anxiety-like behavioral responses in zebrafish by affecting the microbiota-gut-brain axis
11-11, doi: 10.1016/j.scitotenv.2022.160094

【主编评语】水环境中普遍存在抗生素的残留，对水生生物构成了巨大的潜在威胁。目前，环境中残留的抗生素对鱼类的行为影响尚需进一步的研究。浙江大学的刘广绪团队在Science of the Total Environment发表文章，发现暴露在恩诺沙星的斑马鱼表现出明显的焦虑样行为，而微生物群-肠-脑轴的破坏可能是恩诺沙星诱发斑马鱼焦虑样行为的原因，因此抗生素暴露引发的健康风险需要关注。（@章台柳）

郑钜圣等：多组学揭示肠道菌群与认知障碍及大脑结构间的关联

Translational Neurodegeneration[IF:9.883]

① 纳入1430名有肠菌和认知数据的参与者作为发现队列，使用AD病例对照（n=90）和社区人群（n=1300）作为2项验证队列；② 在发现和AD队列中，Odoribacter、丁酸弧菌属及拟杆菌属和认知障碍负相关，其中拟杆菌属在社区队列中得以验证；③ Odoribacter丰度与脑脊液容积负相关，而与海马体积正相关（乙酸在其中发挥介导作用）；④ 相比正常人，认知障碍患者肠道菌群组成变化更大，识别到5种微生物、3种功能途径和4种血液代谢物与认知障碍显著相关。

Gut microbiome, cognitive function and brain structure: a multi-omics integration analysis
11-14, doi: 10.1186/s40035-022-00323-z

【主编评语】微生物-肠道-大脑轴可能与年龄相关的认知障碍和大脑结构变化的进展有关，但缺乏来自大规模人类队列的证据。近日，瑞金医院陈生弟、中国疾病预防控制中心张兵、中山大学陈裕明、西湖大学郑钜圣及团队在Translational Neurodegeneration发表最新文章，借助多组学技术通过1个发现队列和2个验证队列探究肠道菌群和认知障碍间的关联，发现Odoribacter、丁酸弧菌属和拟杆菌属和认知障碍负相关，其中Odoribacter与大脑海马体积正相关。此外，还鉴定出几种和认知障碍有关的血液代谢物和炎症标记物。总之，本研究提供了支持肠道菌群与认知障碍和大脑结构改变密切相关的重要证据，也为未来靶向干预认知障碍提供了新思路。（@九卿臣）

国内团队：长期服用阿托伐他汀或可改善老年鼠认知功能？

Immunity and Ageing[IF:9.701]

① 相比对照组，阿托伐他汀连续9个月给药可改善老年大鼠学习记忆、空间记忆等认知功能，且安全性良好；② 长期治疗可改变肠道内视黄醇脱氢酶表达，调节大鼠肠道维甲酸（RA）代谢和储存，促进其前体视黄醇向活性代谢产物RA转化；③ 阿托伐他汀长期治疗会增加大鼠肠道菌群丰富度与多样性，增加肠道有益菌丰度，降低海马组织中IL-17表达；④ 阿托伐他汀会影响小肠上皮中Treg细胞与γδT细胞比例，可能通过影响T细胞分化缓解肠脑轴介导的神经炎症。

Long-term atorvastatin improves cognitive decline by regulating gut function in naturally ageing rats
11-09, doi: 10.1186/s12979-022-00311-x

【主编评语】他汀类药物已广泛用于预防中老年人的心血管疾病，然而，药物长期治疗对认知功能的影响仍有争议的。近日，北部战区总医院陈会生及团队在Immunity and Ageing发表最新研究，发现阿托伐他汀连续9个月给药可改善老年大鼠认知功能，其有益效果与调节肠道菌群、维甲酸代谢、以及T细胞分化有关。总之，该研究表明长期使用阿托伐他汀干预可能通过抑制肠-脑轴神经炎症来防止自然衰老大鼠的认知能力下降。（@九卿臣）

轻度认知障碍相关菌群有哪些？

Clinical Nutrition[IF:7.643]

① 共纳入169位52-75岁中老年志愿者，进行三个月的鼠李糖乳杆菌（LGG）干预；② 微生物分析结果显示，栖瘤胃普雷沃氏菌、多形类杆菌以及溶木聚糖拟杆菌与轻度认知障碍（MCI）有关；③ 基线差异丰度分析显示，与完全认知功能人群相比，普雷沃氏菌与MCI个体有更显著的关联；④ 在MCI患者中，补充LGG使普雷沃氏菌和低嗜盐细菌属的相对丰度降低，这与其认知得分提高有关；⑤ 这些菌群或许可以作为MCI的早期标志物或相关干预的靶点。

The gut microbiome, mild cognitive impairment, and probiotics: A randomized clinical trial in middle-aged and older adults
09-27, doi: 10.1016/j.clnu.2022.09.012

【主编评语】文章探究了中老年人群的肠道菌群组成，以及与认知功能相关的菌群种类。研究结果显示，栖瘤胃普雷沃氏菌、多形类杆菌以及溶木聚糖拟杆菌与轻度认知障碍有关，而补充LGG使普雷沃氏菌和低嗜盐细菌属相对丰度降低与认知功能增加有关。（@Bingbing）

感谢本期日报的创作者：九卿臣，往、昔℡，XC YIN，Zzz，Sunflower，Bingbing

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