肠道菌群如何影响癌症治疗？33分综述详解研究前沿 | 热心肠日报

今天是第2358期日报。

肠道菌群调控化疗及免疫治疗的疗效及安全性（综述）

Gastroenterology[IF:33.883]

① 肠道细菌可将化疗药物代谢为活性形式（如SN38）或非活性形式（如吉西他滨）；② 化疗药物（如环磷酰胺）可导致特定肠道细菌向脾脏易位以激活Th1及Th17免疫应答；③ 肠道细菌可间接（如通过TLR2信号）调控化疗药物（如甲氨蝶呤）的副作用，化疗药物对肠道菌群的破坏可导致药物毒性；④ 肠道细菌可通过增加TNF、IL-12、IFN-γ、IFN-β的产生、促进CD8+ T细胞累积、降低肠道毒性等方式调节肿瘤免疫治疗（如CpG、CTLA-4单抗、PD-1单抗）的疗效。

Gut Microbiota Modulation of Efficacy and Toxicity of Cancer Chemotherapy and Immunotherapy
10-26, doi: 10.1053/j.gastro.2022.10.018

【主编评语】Gastroenterology上发表的一篇综述文章，详细介绍了肠道菌群调控化疗及肿瘤免疫治疗的安全性及疗效的机制，并讨论了如何通过靶向菌群提高化疗及肿瘤免疫治疗的疗效并降低毒副作用。（@aluba）

Nature Reviews：原发性硬化性胆管炎中的菌群-肠-肝轴（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:73.082]

① PSC与IBD之间密切相关，肠道炎症及抗生素影响硬化性胆管炎（肝移植之前或之后）的病程；② PSC患者的肠道菌群组成与健康人及IBD患者均不同，但鉴定PSC相关核心菌群可能受到混杂因素（肠道炎症、药物治疗、饮食）及疾病分期的影响；③ 在动物模型中，肠道菌群在硬化性胆管炎中发挥有益或有害作用；④ 靶向菌群-肠-肝轴的PSC治疗策略包括：益生菌/元及饮食、抗生素、噬菌体、靶向菌群代谢、粪菌移植、靶向胆汁酸及FXR-FGF19轴、针对IBD治疗。

The microbiota and the gut–liver axis in primary sclerosing cholangitis
11-09, doi: 10.1038/s41575-022-00690-y

【主编评语】Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇综述文章，详细介绍了原发性硬化性胆管炎（PSC）患者（包括同时患有IBD的患者）的肠道菌群变化，并讨论了肠道菌群在PSC的发病机制中发挥的作用，最后探讨了靶向菌群-肠-肝轴治疗PSC的策略。（@aluba）

肝硬化患者肠道微生物组成或可辅助预测首次失代偿

Gut[IF:31.793]

① 随访157名肝硬化（72名代偿期、33名首次失代偿和52名再次失代偿）患者，28%–47%的患者病情进展；② 基线时，代偿期患者肠道微生物α/β多样性未见差异，但后续发生失代偿者共生菌丰度低、致病菌丰度高；③ 与进一步失代偿者相比，首次失代偿者α/β多样性下降、特定细菌和病毒丰度也相应改变；④ 古菌与肝硬化严重程度无关，但失代偿组基线时古菌-病毒-细菌网络更密集且均匀；⑤ 乳杆菌噬菌体Lc Nu和长尾病毒科c2样病毒与有益菌丰度负相关。

Longitudinal transkingdom gut microbial approach towards decompensation in outpatients with cirrhosis
11-07, doi: 10.1136/gutjnl-2022-328403

【主编评语】肝硬化从代偿期发展到失代偿期意味着病情的恶化，患者死亡风险明显增加。代偿期肝硬化治疗中需积极预防失代偿的发生。肠道微生物群的失调与肝硬化及失代偿的发生相关，但目前缺乏对肝硬化病情进展不同阶段的肠道微生物群（尤其古菌、病毒）纵向研究。近日Gut发表研究文章，对157例不同阶段的肝硬化患者的肠道微生物群进行了纵向分析，发现与病情稳定或后续失代偿患者相比，首次失代偿患者的肠道微生物群发生显著变化，肝硬化患者古菌-病毒-细菌的网络特征及特定物种的丰度或可用于首次失代偿事件的预测，并可能成为预防肝硬化进展的潜在靶点。（@芥末）

Nature子刊：血液代谢物与肠道菌群和宿主遗传间有何关联？

Nature Metabolism[IF:19.865]

① 结合配对基因组和微生物组数据，对930种血液代谢物（可在1569人队列中检测到）中每种进行方差分析；② 识别到595种代谢物与宿主遗传或肠道菌群显著相关，其中69%由微生物组驱动，15%由遗传驱动，16%受遗传-微生物组混合驱动；③ 由微生物组解释的血液代谢物变化大部分独立于基因组解释的变异，即使是与两者都相关的代谢物；④ 某些代谢物与微生物关联仅在特定遗传背景个体中显著，表明微生物组和宿主遗传在塑造血液代谢组方面存在微妙互作。

Genome–microbiome interplay provides insight into the determinants of the human blood metabolome
11-10, doi: 10.1038/s42255-022-00670-1

【主编评语】血液代谢组变化与人体健康密切相关，然而，目前关于遗传因素和微生物组如何影响血液代谢物水平的研究很有限。近日，美国华盛顿大学研究人员在Nature Metabolism发表最新研究，借助配对的基因组和微生物组数据，对930种血液代谢物（可在1569人队列中检测到）中的每种进行方差分析，发现超过60%检测到的代谢物与宿主遗传或肠道微生物组显著相关，其中微生物组影响最大接近70%，并且由微生物组解释的血液代谢物变化在很大程度上独立于由基因组解释的变化。此外，微生物组和宿主遗传也会进行一系列互作影响血液代谢物水平。总之，该研究表明可借助饮食、益生菌和其他生活方式干预影响大量由菌群驱动的特异性代谢物，为未来预防相关代谢性疾病提供了新支撑，值得关注。（@九卿臣）

肠道菌群多样性或与老年人虚弱无关

Ageing Research Reviews[IF:11.788]

① 纳入11项研究（共1239名参与者）进行系统性综述，其中7项研究的340名参与者进行荟萃分析，比较虚弱和非虚弱老年人间肠道菌群（IM）多样性差异；② 虚弱组和非虚弱组间的IM的物种丰富度指数和多样性指数没有显著差异，不同虚弱定义方式的亚组分析中也未发现显著差异；③ 虚弱和非虚弱组在细菌门、科、属和种的相对丰度中存在近50个差异；④ 缺乏充足证据表明虚弱和非虚弱老年人IM多样性存在差异，需进一步研究特定细菌对体弱生理病理的影响。

Comparison between frail and non-frail older adults’ gut microbiota: A systematic review and meta-analysis
10-29, doi: 10.1016/j.arr.2022.101773

【主编评语】人变老的过程中通常伴随着虚弱的发生，包括身体机能下降、肌肉力量减弱、体重减轻、免疫力下降，最终影响老年人生活质量，增加无法自理、住院和死亡风险。虚弱的病理生理学十分复杂，但尚不清楚。肠道菌群影响着宿主健康的方方面面，菌群的紊乱与多种年龄相关的疾病有关，但尚无充足证据证明菌群是否驱动了老年人虚弱的发生。Ageing Research Reviews近期发表的这篇系统评价与荟萃分析表明，尽管虚弱和非虚弱老年人肠道内特定的菌群丰度存在差异，但没有证据显示二者肠道菌群存在整体上的多样性差异。（@芥末）

不同品系小鼠对抗生素的耐受度不同

Journal for ImmunoTherapy of Cancer[IF:12.469]

① 不同品系小鼠对抗生素的耐受度不同；② 相比于C57BL/6，BALB/c小鼠不能耐受目前发表的氨苄西林（A）和链霉素（S）浓度，但可以耐受1/10的浓度，两个品系均能耐受发表的粘菌素（C）浓度；③ 将三种抗生素混合，C57BL/6的耐受度较好，而BALB/c仅能耐受1/10的浓度，但这种浓度不足以删除肠道菌群；④ DBA/2品系小鼠同样对抗生素的耐受度较差；⑤ 目前的抗生素方案是1mg/ml A+1mg/ml C+5mg/ml S，能有效清除肠道菌群，但仅有C57BL/6可耐受。

Gut microbiome-depleting antibiotic regimens are not tolerated by all mouse strains: learn from (our) bitter experience
11-02, doi: 10.1136/jitc-2022-005575

【主编评语】为什么肠道微生物组对检查点抑制剂癌症治疗的成功至关重要，这是一个尚未解答的问题，目前相关的研究进展推进得较为缓慢。Journal for ImmunoTherapy of Cancer近期发表的观点性文章，发现目前使用的抗生素混合物口感较苦，仅能被C57BL/6小鼠耐受，不被其他常见小鼠品系（即BALB/c和DBA/2）耐受（导致小鼠饮水较少，体重减轻）。这提醒研究人员在计划研究肠道微生物群的癌症实验时，必须考虑这一重要的生物学限制，以防止实验动物不必要的脱水。（@章台柳）

宿主稳定的昼夜节律有助于抗生素干预后的肠道菌群恢复

PLoS Medicine[IF:11.613]

① 生物钟基因Per1/2双敲小鼠的昼夜节律在昼夜环境（LD）中维持正常，在恒定暗红光环境（RR）中被破坏；② LD-RR-LD顺序变化未影响野生型与Per1/2双敲小鼠肠菌α/β多样性指数；③ 抗生素清除肠菌后，LD-RR-LD顺序变化可恢复野生型小鼠菌群结构，但无法恢复Per1/2双敲小鼠菌群结构；④ Per1/2双敲与野生型小鼠在抗生素扰动与LD-RR-LD变化前后存在一系列特定的差异菌株；⑤ 功能分析显示，抗生素扰动后，稳定的昼夜节律环境促进小鼠菌群功能恢复。

Host circadian behaviors exert only weak selective pressure on the gut microbiome under stable conditions but are critical for recovery from antibiotic treatment
11-09, doi: 10.1371/journal.pbio.3001865

【主编评语】宿主和菌群间的相互作用受到宿主昼夜节律影响。对于人类在内的大多数动物宿主来说，每天的进食节律塑造了肠道菌群周期性的营养可用性，伴随着节律性的胃肠道激素、体温及宿主的抗菌肽等环境变化。目前关于宿主昼夜节律究竟如何影响肠道菌群组成的研究较少。范德堡大学Carl Hirschie Johnson及Megan Behringer团队近日在PLoS Medicine发表最新研究文章，发现稳定的肠道菌群收到扰动后（抗生素清除），宿主（小鼠）规律的行为和摄食的昼夜节律有助于肠道菌群恢复到稳定状态，提示稳定的昼夜节律有助于保护肠道菌群以维持宿主健康。（@芥末）

昼夜节律紊乱会改变肠菌及其产物，诱导代谢异常？

Molecular Metabolism[IF:8.568]

① 中枢生物钟功能障碍（Bmal1SCNfl/-）模型中，小鼠胃肠道时钟被严重破坏，节律相提前；② Bmal1SCNfl/-小鼠肠道菌群（厚壁菌门和拟杆菌门）节律性丧失，参与糖脂代谢的细菌产物（SCFAs，BAs等）发生改变，与小鼠肥胖及葡萄糖代谢受损相关；③ 模拟轮班工作（SSW）模型中，小鼠胃肠道时钟出现紊乱，菌群组成和功能节律性被破坏；④ 将SSW小鼠盲肠菌群移植给无菌小鼠会诱导体重增加、抑制胃肠道时钟，表明菌群节律与外周生物钟调节的双向联系。

Genetic and environmental circadian disruption induce weight gain through changes in the gut microbiome
11-02, doi: 10.1016/j.molmet.2022.101628

【主编评语】机体内部和外部时间不匹配（如轮班工作），会破坏昼夜节律系统，促进肥胖和2型糖尿病的发展，体重大幅度变化也会引起菌群紊乱。目前，代谢性疾病中昼夜节律紊乱和菌群失调间的关系在很大程度上仍不清楚。近日，德国慕尼黑工业大学研究人员在Molecular Metabolism发表最新研究，通过比较遗传和环境诱导的两种昼夜节律紊乱模型，发现胃肠道时钟水平上出现共同紊乱，确定了与宿主代谢异常有关的微生物类群及其功能。粪菌移植实验进一步表明微生物菌群节律性与外周生物钟调节间存在双向关系。总之，该研究表明细菌类群及其产物节律性丧失，可能源于肠道时钟的不同步，促进了轮班工作中的代谢异常。（@九卿臣）

庾庆华团队：褪黑素或可缓解镉暴露导致的肠道损伤

Free Radical Biology and Medicine[IF:8.101]

① 镉暴露小鼠肠道Akk菌丰度下降，补充Akk菌能有效缓解镉暴露导致的肠道炎症、组织损伤和体重下降；② 补充Akk菌可增加肠道杯状细胞数量和抗氧化剂谷胱甘肽水平，且活菌改善效果优于巴氏灭活死菌；③ 补充Akk菌可逆转镉暴露后肠道褪黑素合成减少，仅补充褪黑素也可缓解镉暴露后肠道损伤；④ 体内抑制褪黑素合成后，补充Akk菌不再对镉暴露小鼠有益；⑤ 补充Akk通过增加褪黑素合成细胞数和短链脂肪酸含量，增加体内褪黑素含量，缓解镉诱导的肠损伤。

Indispensable role of melatonin, a scavenger of reactive oxygen species (ROS), in the protective effect of Akkermansia muciniphila in cadmium-induced intestinal mucosal damage
11-01, doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2022.10.316

【主编评语】镉（Cd）被广泛应用与工业领域，也是环境中常见的重金属污染物。镉可以通过受污染的水及各种食物、香烟烟雾、化妆品等途径进入人体并积累，造成肾、肝、神经和胃肠道毒性，并与多种癌症的发生相关。镉暴露也可以造成肠道菌群失调，而肠道菌群是否影响镉对宿主的毒性还不清楚。南京农业大学动物医学院庾庆华团队近日在Free Radical Biology and Medicine发表最新研究文章，发现补充嗜黏蛋白阿克曼菌（Akk菌）能够增加肠道内的褪黑素水平，并进一步通过增加杯状细胞数量和促进活性氧清楚缓解镉暴露造成的肠道损伤，为预防镉的重金属毒性提供新的思路。（@芥末）

虽然饮食发生变化，但肠道菌群与祖先类似

Ecology Letters[IF:11.274]

① 两种沙漠林鼠生活在一个杂交区，其中有不同的植被群落，研究宿主的祖先、栖息地和饮食如何塑造其肠道菌群组成；② 第一代杂交种的菌群组成表明，决定饮食的主要因素是栖息地，决定肠道菌群的主要因素是宿主基因；③ 菌群丰度与饮食丰富度相关，保持较高饮食丰富度的个体具有更稳定的肠道菌群群落；④ 两个父母辈物种间食物越相通，其两者后代关系越强；⑤ 宿主祖先与饮食习惯相互作用塑造菌群，最终产生宿主-菌群相互作用而导致的表型可塑性。

The gut microbiome reflects ancestry despite dietary shifts across a hybrid zone
11-04, doi: 10.1111/ele.14135

【主编评语】菌群对生物体的表型至关重要，其组成是由生态-进化相互作用而塑造和驱动的。Ecology Letters近期发表的文章，对两种沙漠林鼠杂交生活过程中肠道菌群的变化进行研究，发现虽然栖息地的环境决定其饮食，但宿主基因才是决定肠道菌群的主要因素。（@章台柳）

感谢本期日报的创作者：aluba，Sunflower，赵静，章台柳，XC YIN，WK红叶，岳晨博，阿当

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