今日Nature双发：肿瘤菌群+致病肠菌“帮凶” | 热心肠日报

今天是第2360期日报。

Nature：瘤内菌群的空间分布，如何影响肿瘤异质性

Nature[IF:69.504]

① 用空间转录组学方法分析口腔鳞癌和大肠癌的肿瘤菌群，发现菌群在瘤内呈异质性分布；② 与细菌含量低的区域相比，细菌富集的区域血管较少、髓系细胞增多、T细胞减少、呈现免疫抑制特征、p53表达下调、细胞增殖减少；③ 开发单细胞RNA测序方法INVADEseq，分析单个瘤内细胞-细菌互作，发现被细菌感染/黏附的细胞在炎症、转移、DNA修复和休眠方面发生改变；④ 被细菌（如具核梭杆菌）感染的癌细胞能以单细胞形式入侵周围环境，并招募髓系细胞。

Effect of the intratumoral microbiota on spatial and cellular heterogeneity in cancer
11-16, doi: 10.1038/s41586-022-05435-0

【主编评语】肿瘤相关微生物群是肿瘤微环境的重要组成部分。然而，瘤内菌群的研究此前主要依赖于对整块（bulk）组织的分析，这掩盖了瘤内菌群的空间分布和对局部的影响。Nature最新发表的这项研究，通过空间转录组学和单细胞RNA测序方法，分析了口腔鳞癌和结直肠癌患者的肿瘤样本，并结合功能研究，发现瘤内菌群的空间分布不是随机的，其在肿瘤内的分布模式与肿瘤微环境的异质性密切相关。特定细菌对瘤内细胞的感染/黏附可以在单细胞层面改变细胞特征，并可能通过影响抗肿瘤免疫和癌细胞转移，促进癌症进展。（@mildbreeze）

Nature：艰难梭菌感染肠道，肠球菌如何助纣为虐？

Nature[IF:69.504]

① 条件致病菌肠球菌能促进艰难梭菌（Cd）在抗生素处理小鼠的肠道内生长和定植，并上调Cd毒力因子表达从而增强其致病力；② 肠球菌通过改变肠内的代谢环境（调节鸟氨酸和精氨酸水平），改变Cd的代谢程序；③ 一方面，肠球菌输出大量鸟氨酸等可发酵氨基酸，经互养作用促进Cd生长；④ 另一方面，肠球菌通过精氨酸脱亚胺酶途径（该途径也存在于其他肠菌中）消耗肠腔内的精氨酸，这种营养限制导致Cd毒力增加，小鼠口服精氨酸可减弱Cd毒力。

Enterococci enhance Clostridioides difficile pathogenesis
11-16, doi: 10.1038/s41586-022-05438-x

【主编评语】致病菌入侵肠道时，面对的不仅是宿主的防御机制，还有复杂的肠内微生物环境。然而，肠道中的其他微生物如何影响病原体的致病力，目前还所知甚少。艰难梭菌是一种危险的肠道致病菌，其感染常伴随条件致病菌肠球菌的扩张，并可与万古霉素耐药的肠球菌发生共感染。Nature最新发表的这项研究揭示了肠球菌作为艰难梭菌感染肠道的“帮凶”的机制。该研究表明，肠球菌的扩张能改变肠腔内的氨基酸组成，从而通过互养和营养限制的平行机制，促进艰难梭菌的定植和致病。总之，肠道菌群的特定代谢特征以及肠腔内的营养环境，能够影响艰难梭菌感染的易感性和严重程度，这为治疗艰难梭菌感染带来新启示。（@mildbreeze）

唐波+杨仕明+魏泓Nature子刊：戒酒药物双硫仑可通过肠肝轴改善NASH

Nature Communications[IF:17.694]

① 使用小鼠模型，双硫仑（DSF）以肠道菌群依赖的方式改善NASH；② DSF调节肠道菌群并直接抑制梭状芽胞杆菌的生长，梭状芽胞杆菌的给药消除了DSF对NASH的改善作用；③ 机制上，DSF降低梭状芽胞杆菌介导的7α-脱羟基活性以抑制继发胆酸生物合成，进而激活肝法尼类X受体信号以改善NASH；④ 通过自我对照临床试验，DSF改善健康人群的血脂代谢并降低梭菌介导的7α-脱羟基反应；⑤ 将从DSF处理的人类获得的粪便微生物群转移到无菌小鼠中可以改善NASH。

Disulfiram ameliorates nonalcoholic steatohepatitis by modulating the gut microbiota and bile acid metabolism
11-11, doi: 10.1038/s41467-022-34671-1

【主编评语】非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的晚期阶段，目前还没有批准的NASH疗法。双硫仑（DSF）多年来一直用于治疗慢性酒精中毒，同时，DSF也是一种多靶点药物，对多种疾病具有潜在的治疗作用，对代谢功能障碍产生有益影响。然而，DSF对NASH的深入机制研究和适当的临床试验尚未系统地进行。陆军军医大学唐波、杨仕明、魏泓与团队，近期在Nature Communications发表研究，证实双硫仑可降低细菌梭菌介导的7α-脱羟基反应，抑制其次级胆汁酸生物合成并改善NASH，并在一项自身前后对照的临床试验中验证了双硫仑对健康人群“肠-肝”轴的调节作用。（@RZN）

港中大Nature子刊：基于粪便微生物组的机器学习可用于多类疾病诊断

Nature Communications[IF:17.694]

① 收集2320名中国人粪便样本测序，涵盖大肠癌、克罗恩病和健康人等9种不同疾病/健康表型，与215种细菌间有1061个关联，超94%物种与两种或两种以上疾病显著相关；② 基于物种水平细菌构建5个多类分类器预测不同疾病，其中RF模型性能明显优于其他；③ 使用12个公共数据集1597个样本验证，发现RF模型性能依旧稳健（AUC=0.69-0.91），并在新冠康复患者队列中进一步验证；④ 选取对模型贡献最大的50个物种与不同疾病关联，共识别到363个明显关联。

Faecal microbiome-based machine learning for multi-class disease diagnosis
11-10, doi: 10.1038/s41467-022-34405-3

【主编评语】肠道菌群不平衡会导致各种人类疾病，随着测序技术和机器学习发展，研究人员基于肠道菌群常使用二元分类模型去预测疾病，但大多数疾病/健康表型存在重叠的肠道菌群特征，因此单一疾病的诊断模型很可能会被不相关的疾病混淆，可能导致错误的分类。近日，香港中文大学黄秀娟（Siew C Ng）与团队在Nature Communications发表最新研究，纳入涵盖大肠癌、大肠腺瘤、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠易激综合征、肥胖、心血管疾病、急性COVID-19后综合征和健康人等9种不同疾病/健康表型，利用5种多类分类器去预测不同的疾病，发现RF模型性能明显优于其他，进一步使用来自亚洲、欧洲和北美12个公共数据集的1597个粪便宏基因组数据验证了RF模型的良好性能，选取贡献度前50的物种关联分析发现，相比健康人，几乎所有疾病状态与厚壁菌门或放线菌门丰度下降、拟杆菌门丰度增加有关。总之，该研究表明基于粪便微生物组的多类模型用于疾病诊断是可行的，值得相关人员学习和参考。（@九卿臣）

粪菌移植供体的菌株可经孕妇垂直传递至新生儿（病例报告）

Microbiome[IF:16.837]

① 报告一名27岁女性病例，怀孕期间艰难梭菌感染（CDI），孕12+5周时接受粪菌移植（FMT）后持续缓解，FMT26周后足月顺产，婴儿无CDI症状但粪便中可检测到艰难梭菌；② FMT前，患者肠菌α多样性低且潜在病原体富集，FMT后其肠菌正常化且短链脂肪酸浓度增加；③ 基于宏基因组单核苷酸多态性，患者和婴儿各有99%、92%的特定菌株来自供体，其中婴儿96.3%的供体菌株经由母体传递；④ 相比于胎粪，婴儿出生后3个月、6个月时检出的供体菌株种类较少。

Cross-generational bacterial strain transfer to an infant after fecal microbiota transplantation to a pregnant patient: a case report
11-10, doi: 10.1186/s40168-022-01394-w

【主编评语】粪菌移植（FMT）可以有效防止艰难梭菌感染（CDI）的复发。FMT后，供体菌群可长期存在于受体肠道内。母亲的肠道菌群是婴儿肠道菌群的主要来源，也就意味着FMT供体菌群有可能经母亲自然传递给新生儿。大多数指南将妊娠作为FMT的禁忌症，因此很少有关于妊娠期FMT的研究。丹麦技术大学Martin Iain Bahl团队近日在Microbiome发表一篇病例报告，报道了妊娠期间采用FMT治疗CDI，并首次发现来自粪菌供体的特定菌株可以经母亲跨代垂直传递给新生儿。作者在该报告中提出，妊娠期间的FMT或益生菌治疗可以作为一种潜在策略，向新生儿引入有益菌株或菌群，避免“不健康”的菌株/菌群转移给婴儿。当然，这种方法还需要更大规模的研究进行可行性和安全性的验证。（@芥末）

苏州大学：多组学揭示可溶性纤维可缓解全氟辛烷磺酸诱导的不良代谢反应

Environmental Health Perspectives[IF:11.035]

① 给雄性小鼠喂食可溶性（菊粉或果胶）或不可溶性纤维，并在饮水中添加全氟辛烷磺酸（PFOS；3μg/g/d）持续7周；② 相比对照组，菊粉和果胶组小鼠均可改善PFOS诱导的LPC和LPE累积，胆固醇酯、血浆及肝脏中PFOS水平更低；③ 相比对照组，菊粉和果胶组小鼠暴露于PFOS后菌群差异更小，与动脉粥样硬化和肝脏高脂血症相关基因数量更低；④ 暴露于PFOS后对照组中55种特定代谢物水平被改变（涉及氨基酸、脂肪酸代谢等），而在菊粉和果胶组则未改变。

Metabolomic, Lipidomic, Transcriptomic, and Metagenomic Analyses in Mice Exposed to PFOS and Fed Soluble and Insoluble Dietary Fibers
11-04, doi: 10.1289/EHP11360

【主编评语】全氟辛烷磺酸类物质（PFOS）是一种新型持久性有机污染物，目前在水体、沉积物及生物体内可检测到PFOS污染物踪迹，接触PFOS可能会改变哺乳动物肠道菌群和肝脏代谢稳态，从而增加心脏代谢疾病的风险。先前研究发现富含纤维素的饮食可改善代谢性疾病的风险。近日，苏州大学邓泮、美国肯塔基大学Bernhard Hennig及团队在Environmental Health Perspectives发表最新研究，发现富含可溶性纤维（菊粉或果胶）的饮食可改善PFOS诱导的肝脏代谢紊乱和肠道菌群失调，降低机体脂质积累。总之，该研究促进了对环境污染物和营养物质影响下微生物与宿主互作的认识，也为靶向干预缓解环境污染物诱导的代谢性疾病提供了新见解（@九卿臣）

苏大附一院：Roux-en-Y重建术可改善胃切除患者的菌群、肠炎和营养状态

EBioMedicine[IF:11.205]

① 纳入106名接受腹腔镜根治性胃切除术的胃癌患者，分别接受B-I、B-II及R-Y胃肠道重建；② 在基础营养状态较差的患者中，R-Y重建可改善术后营养状态；③ 术后一年R-Y重建患者的肠道菌群组成与B-I及B-II重建患者有显著差异，短链脂肪酸产生菌的丰度增加；④ 移植R-Y重建患者的菌群，可缓解DSS诱导的小鼠结肠炎症状，重塑菌群结构并增加粪便丁酸盐水平；⑤ 丁酸盐可抑制NLRP3介导的炎症信号通路，以抑制巨噬细胞的活化及炎症介导因子的分泌。

Roux-en-Y reconstruction alleviates radical gastrectomy-induced colitis via down-regulation of the butyrate/NLRP3 signaling pathway
11-10, doi: 10.1016/j.ebiom.2022.104347

【主编评语】苏州大学附属第一医院的朱兴国团队在EBioMedicine上发表的一项最新研究结果，发现在接受根治性胃切除术的胃癌患者中，相比于B-I及B-II胃肠道重建术，Roux-en-Y（R-Y）重建术可改善患者的术后营养状态，并恢复失调的肠道菌群，增加短链脂肪酸产生菌及丁酸盐水平，从而抑制NLRP3信号通路介导的肠道炎症。（@aluba）

回结肠切除术导致的初级胆汁酸增加与回肠炎相关

Journal of Crohn's and Colitis[IF:10.02]

① 纳入166名IBD患者，包括84名未接受手术的CD患者、52名接受回结肠切除术的CD患者、30名溃疡性结肠炎患者；② 接受回结肠切除术的患者的初级胆汁酸及次级胆汁酸升高，相比于无回肠炎患者，回肠炎患者的初级胆汁酸显著升高；③ 菌群多样性、普氏栖粪杆菌及MetY随初级胆汁酸的升高而降低；④ 在初级胆汁酸升高的接受回结肠切除术的患者中，菌群多样性、普氏栖粪杆菌及MetY降低；⑤ 相比于无回肠炎患者，回肠炎患者的MetY降低。

Increased Primary Bile Acids with Ileocolonic Resection Impact Ileal Inflammation and Gut Microbiota in Inflammatory Bowel Disease
11-02, doi: 10.1093/ecco-jcc/jjac173

【主编评语】大多数克罗恩病（CD）患者需手术，但回结肠切除术后的回肠炎复发可影响治疗结局。Journal of Crohn's and Colitis上发表的一项最新研究结果，发现初级胆汁酸的增加与回肠炎、肠道菌群多样性降低、普氏栖粪杆菌丰度降低、MetY（普氏栖粪杆菌表达的乙酸盐及L-甲硫氨酸产生酶）丰度降低相关，且与回结肠切除术后的回肠炎相关。（@aluba）

宏基因组学结合蛋白质组学，鉴定出可激活霉酚酸酯的肠道细菌酶

Gut Microbes[IF:9.434]

① 宏基因组学比较服用霉酚酸酯的患者和健康个体的肠道菌群，发现菌群组成和β-葡萄糖醛酸酶（GUS）基因的结构特征均与两组间霉酚酸激活差异无关；② 基于GUS特异性活性的化学探针和靶向元蛋白质组学可识别、量化人类粪便样本中存在的GUS酶；③ 结合宏基因组学数据，可改进特定GUS酶的鉴定；④ 结合黄素单核苷酸（FMN）的GUS酶的存在，与MPA再激活显著相关；⑤ 结构分析发现结合FMN的GUS酶具有处理药物葡糖苷酸能力的特有基序。

Metagenomics combined with activity-based proteomics point to gut bacterial enzymes that reactivate mycophenolate
08-11, doi: 10.1080/19490976.2022.2107289

【主编评语】霉酚酸酯（MMF）是一种用于预防器官移植排斥和治疗自身免疫性疾病的免疫抑制剂前药，然而约45%的服用MMF的患者会出现胃肠道毒性；肠道细菌的β-葡萄糖醛酸酶（GUS）可将MMF从非活性的霉酚酸葡萄糖醛酸（MPAG）重新激活为活性的霉酚酸（MPA）。GUS酶根据其结构特征具有不同的底物偏好，目前尚未鉴定出重新激活MPA的肠道微生物GUS酶。近日，发表在Gut Microbes的这篇文章中，通过结合宏基因组学与基于活性的蛋白质组学方法，鉴定出可重新激活MPA的肠道细菌酶，可能驱动了MPA诱导的胃肠道毒性。（@圆圈儿）

肠道寄生虫可能增加呼吸道病菌的传播

eLife[IF:8.713]

① 与单独感染支气管败血波氏杆菌相比，同时感染一种或两种蠕虫的兔子排出的病菌更多，共感染使得宿主产生强度更高、频率更高的超级脱落事件；② 模拟计算发现，脱落的幅度和持续时间的差异与蠕虫对中性粒细胞和特异性IgA和IgG对支气管博氏杆菌的相对影响有关；③ 在现有的分析尺度上，感染和免疫反应之间的互作并不能解释每只兔子脱落强度的快速变化，而呼吸道组织水平的快速和局部变化可能发挥了更重要的作用。

Gastrointestinal helminths increase Bordetella bronchiseptica shedding and host variation in supershedding
11-08, doi: 10.7554/eLife.70347

【主编评语】在同一时间携带不止一种传染源的个体，即共同感染的宿主，被认为会促进病原体传播，包括出现超级脱落事件。eLife近期发表的文章，发现胃肠道寄生虫的感染促进呼吸道细菌的脱落。即共感染有助于宿主感染的变异，促进了呼吸道细菌传播。（@章台柳）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，RZN，九卿臣，XLyasby，阿当，XC YIN，白蓝木，往、昔℡，刘畅

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