大肠癌为何耐药？Nature等5篇高分文章发现新机制 | 热心肠日报

今天是第2364期日报。

Nature：硬币的两面——化疗药物诱导的癌细胞死亡可能反过来导致耐药

Nature[IF:69.504]

① 结直肠癌患者来源的肿瘤类器官中，化疗药5-氟尿嘧啶（5-FU）可诱导部分肿瘤细胞死亡，但也激活临近细胞的mTORC1，导致类器官对5-FU耐药；② 机制上，肿瘤细胞死亡后向周围环境释放ATP，作用于临近细胞的嘌呤受体P2X4进而激活mTOR；③ 5-FU诱导细胞死亡后释放活性氧，通过DNA损伤促进临近细胞凋亡，而临近细胞依靠激活的mTOR信号抵抗该过程，清除活性氧可避免mTOR的激活；④ 抑制P2X4受体或mTOR可增强5-FU对肿瘤类器官皮下移植瘤的杀伤作用。

Colon tumour cell death causes mTOR dependence by paracrine P2X4 stimulation
11-16, doi: 10.1038/s41586-022-05426-1

【主编评语】结直肠癌（CRC）是世界第三大常见癌症，尽管近年来关于CRC的诊断和治疗已有不少进展，但依然没有解决晚期CRC对常见化疗药物的耐药问题。作为一种实体瘤，CRC表现出细胞死亡和增殖之间的动态平衡。有证据表明，癌细胞死亡增强可能会促进肿瘤微环境启动支持肿瘤生长的组织修复程序，但具体机制尚不明确。德国Georg-Speyer-Haus肿瘤生物学和实验治疗研究所Florian R. Greten团队近日在Nature发表研究文章，发现癌细胞被化疗药物杀死后，通过旁分泌方式释放ATP，经由嘌呤受体P2X4激活临近细胞的mTOR通路，诱导化疗耐药和维持肿瘤的完整性。该研究揭示了死亡的肿瘤细胞通过细胞间交流帮助临近细胞在促凋亡治疗中存活的新机制，为靶向mTOR或P2X4药物与现有化疗药物联合治疗肿瘤提供了基础。（@芥末）

氨基酸感知通路调节结直肠癌的进展及耐药

Gastroenterology[IF:33.883]

① 膳食蛋白质限制可抑制小鼠结肠癌；② 结直肠癌患者的Depdc5表达降低并与较短的总生存期相关， 敲除Depdc5（使氨基酸感知失调）导致结直肠癌细胞系的mTORC1持续活化；③ 抑制肠道上皮细胞特异性氨基酸感知可抑制小鼠结肠癌，敲除Depdc5可促进小鼠的结肠癌生长；④ 敲除Depdc5可激活mTORC1，导致结直肠癌细胞系的化疗耐药；⑤ 氨基酸限制条件下，Depdc5缺失驱动的mTORC1激活导致合成致死；⑥ 限制氨基酸使Depdc5缺失的结直肠癌细胞重新对化疗敏感。

Dysregulated amino acid sensing drives colorectal cancer growth and metabolic reprogramming leading to chemoresistance
11-18, doi: 10.1053/j.gastro.2022.11.014

【主编评语】mTORC1可促进肿瘤生长并抑制治疗应答，生长因子信号是主要的mTORC1激活机制，氨基酸也可通过GATOR的氨基酸感知激活mTORC1。Gastroenterology上发表的一项最新研究结果，发现氨基酸感知通路失调可驱动mTORC1活化，促进结直肠癌的发生发展，并导致结直肠癌的化疗耐药。对于氨基酸感知通路失调的结直肠癌细胞，限制氨基酸可导致合成致死。该研究结果提示，限制膳食蛋白质摄入或有助于结直肠癌的治疗。（@aluba）

KRAS G12C扩增介导了结直肠癌对KRAS G12C及EGFR抑制的获得性耐药

Cancer Discovery[IF:38.272]

① 在结直肠癌细胞系中，获得性耐药机制包括NRAS G12D及APC Q819*突变；② 在结直肠癌患者来源的PDX模型中，获得性耐药机制包括KRAS G12C扩增、BRAF K601E及RAF1 S295F突变；③ 在结直肠癌患者的cfDNA中，获得性耐药机制包括KRAS G12C扩增、KRAS及NRAS突变、ERK通路及RTK通路激活、MYC扩增；④ 仅有KRAS G12C扩增的频率较高，并随临床进展而增加；⑤ 停药后，KRAS G12C扩增的耐药细胞经历了原癌基因诱导的衰老，而mTOR信号增强导致重新给药无效。

Molecular characterization of acquired resistance to KRAS G12C-EGFR inhibition in colorectal cancer
11-10, doi: 10.1158/2159-8290.CD-22-0405

【主编评语】Cancer Discovery上发表的一项最新研究结果，在结直肠癌细胞系、结直肠癌患者来源的PDX模型、结直肠癌患者的cfDNA中，鉴定了与KRAS G12C抑制剂及EGFR单抗获得性耐药相关的分子特征，发现KRAS G12C扩增是主要的驱动因素之一。（@aluba）

N-糖基化调节结直肠癌IFN-γ抗性，及其对免疫疗法的影响

Gastroenterology[IF:33.883]

① 肠上皮细胞IFN-γ受体（IFNγR）缺失可增强小鼠自发性和结肠炎相关结肠肿瘤的发生，肿瘤细胞IFNγRα表达缺失可预示CRC患者的不良预后；② 在人CRC细胞中，N-糖基化通过蛋白酶体依赖性的降解降低蛋白稳定性，从而抑制IFNγRα的表达；③ N-乙酰葡糖氨转移酶III（MGAT3）表达下调与所有IFN-γ抗性细胞中IFN-γ抗性相关，并与CRC组织中IFNγRα的低表达高度相关；④ 增加MGAT3的表达可增加N-糖基化、IFNγRα蛋白稳定性及其信号传导。

N-glycosylation regulates intrinsic IFN-γ resistance in colorectal cancer: implications for immunotherapy
11-16, doi: 10.1053/j.gastro.2022.11.018

【主编评语】晚期结直肠癌 (CRC) 常发生高频率的原发性免疫逃避，且对免疫疗法具有抵抗力；IFN-γ在CRC免疫监视中具有重要作用，然而目前尚不清楚肿瘤细胞中获得性IFN-γ抗性是否促进肿瘤生长及其促进机制。近日，发表在Gastroenterology上的这篇文章，发现肿瘤相关N-糖基化的变化使IFNγRα不稳定，导致CRC中的IFN-γ抗性；尤其是通过反式视黄酸（ATRA）治疗增加MGAT3的表达，可重建IFN-γ的敏感性，为免疫抗性CRC的治疗提供了新前景。（@圆圈儿）

国内团队：环状RNA circQSOX1或可促进大肠癌对免疫治疗耐药

Drug Resistance Updates[IF:22.841]

① 临床样本表明，环状RNA circQSOX1在结直肠癌（CRC）组织中高表达，且与患者不良预后相关；② CRC细胞内，METTL3催化circQSOX1的m6A甲基化并使之稳定，随后与miR-326/miR-330-5p相互作用，促进PGAM1（磷酸甘油酸变位酶1）表达，提高CRC细胞糖酵解活性，从而在体内外促进CRC细胞的增殖；③ 过度糖酵解增加微环境中乳酸含量，促进CRC中Treg细胞浸润；④ 敲除circQSOX1可减少皮下移植瘤中Treg细胞浸润，抑制肿瘤生长，增强抗CTLA-4治疗的效果。

N6-methyladenosine-modified circular RNA QSOX1 promotes colorectal cancer resistance to anti-CTLA-4 therapy through induction of intratumoral regulatory T cells
10-21, doi: 10.1016/j.drup.2022.100886

【主编评语】调节性T细胞高表达细胞毒性T淋巴细胞关蛋白4（CTLA-4），抑制免疫反应，促进肿瘤的免疫逃逸。环状RNA通过多种机制参与结直肠癌（CRC）发生发展，是新型的CRC诊断标志物和治疗靶点。海军军医大学第一附属医院（上海长海医院）高显华、海军军医大学第三附属医院（上海东方肝胆医院）Yangyang Zhan、Leilei Bao及其团队近日在Drug Resistance Updates发表最新研究文章，发现m6A修饰的环状RNAcircQSOX1通过miR-326/miR-330-5p/PGAM1轴激活CRC细胞的糖酵解过程，促进Treg细胞介导的结直肠癌抗CTLA -4治疗耐药。（@芥末）

Nature子刊：中性粒细胞与CD8+ T细胞的肿瘤内互作与结直肠癌的不良预后相关

Nature Communications[IF:17.694]

① 在部分非转移性结直肠癌患者中，可观察到CD15高表达中性粒细胞的肿瘤浸润；② 结直肠癌患者的肿瘤浸润CD8+ T细胞可分为CD39或GZMK高表达两个亚群，高表达GZMK的CD8+ 效应记忆T细胞与较差的临床结局相关；③ 机制上，基质细胞衍生因子-1（CXCL12/SDF-1）促进中性粒细胞的肿瘤内滞留，增加其与CD8+ T细胞的互作，导致CD8+ T细胞产生高水平的GZMK；④ 肿瘤浸润CD8+ 效应记忆T细胞表达的GZMK可降低肠道上皮的E-cadherin表达，从而促进肿瘤进展。

GZMKhigh CD8+ T effector memory cells are associated with CD15high neutrophil abundance in non-metastatic colorectal tumors and predict poor clinical outcome
11-08, doi: 10.1038/s41467-022-34467-3

【主编评语】CD8+ T细胞是包括结直肠癌在内的实体瘤的主要预后因素，但其与其它免疫细胞的互作如何影响临床结局尚未明确。Nature Communications上发表的一项最新研究结果，发现肿瘤浸润的CD15高表达中性粒细胞可与CD8+ 效应记忆T细胞互作，促进后者表达颗粒酶K（GZMK），从而降低肠道上皮的E-cadherin表达，最终促进肿瘤进展。在结直肠癌患者中，高表达GZMK的CD8+ 效应记忆T细胞与较差的预后相关。（@aluba）

高铁状态或促进具核梭杆菌阳性结直肠癌的进展

JCI insight[IF:9.484]

① 高铁状态与肿瘤内具核梭杆菌（Fn）含量高的结直肠癌（CRC）患者预后不良相关；② 出现血清转铁蛋白饱和度升高的CRC患者，其肿瘤中的巨噬细胞优先出现铁沉积；③ Fn主要通过TLR/NF-κB通路诱导巨噬细胞产生趋化因子（CCL8、CXCL6、CCL15），而铁可以促进这一过程；④ 铁通过激活丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，以减弱NF-κB p65的抑制性磷酸化，进而促进NF-κB下游信号，增强巨噬细胞中促肿瘤的趋化因子产生；⑤ CCL8的高表达与CRC病人较差的预后相关。

Iron accelerates Fusobacterium nucleatum–induced CCL8 expression in macrophages and is associated with colorectal cancer progression
09-22, doi: 10.1172/jci.insight.156802

【主编评语】越来越多的证据表明，结直肠癌（CRC）组织中高水平的具核梭杆菌（Fn）可能与CRC患者的不良预后有关；但Fn阳性CRC中不同亚组的预后数据较少。JCI insight近期发表的文章，发现铁通过调控巨噬细胞的促肿瘤趋化因子产生，影响CRC肿瘤预后。提示铁状态或是Fn阳性CRC患者预后异质性的决定因素，或可作为预后标志物。（@章台柳）

南京大学王婷婷等：热带念珠菌增强MDSC的免疫抑制功能，从而促进结直肠癌发生

Experimental Hematology and Oncology[IF:8.593]

① 热带念珠菌通过增加iNOS、COX2和NOX2的表达及NO和活性氧的产生，增强MDSC的免疫抑制功能；② 热带念珠菌通过c型凝集素受体Dectin-3和Syk促进MDSC的免疫抑制功能，MDSC产生的NO以正反馈方式增强有氧糖酵解；③ 热带念珠菌促进p-Syk与PKM2结合，导致MDSC中的PKM2（Tyr105）磷酸化和PKM2的核易位，核PKM2与HIF-1α互作，进而上调HIF-1α靶基因的表达，包括编码糖酵解所需酶的基因；④ 阻断PKM2核易位可抑制热带念珠菌介导的结直肠癌发生。

Gut fungi enhances immunosuppressive function of myeloid-derived suppressor cells by activating PKM2-dependent glycolysis to promote colorectal tumorigenesis
11-08, doi: 10.1186/s40164-022-00334-6

【主编评语】南京大学的王婷婷团队与南京医科大学附属妇产医院的吕明明团队在Experimental Hematology and Oncology上发表的一项最新研究结果，发现热带念珠菌可通过激活PKM2，促进有氧糖酵解，以增强髓系来源抑制细胞（MDSC）的免疫抑制功能，从而促进结直肠癌发生。（@aluba）

Cell子刊：螺杆菌属在肿瘤中的不同免疫角色（观点）

Trends in Immunology[IF:19.709]

① 本文简要概述肝螺杆菌和幽门螺杆菌的一些特有和共有的特性，以及这些特性在某些情况下如何影响宿主免疫反应并最终影响肿瘤进展；② 某些沿着胃肠道上皮屏障存在的粘附细菌已被证明是最具免疫原性，因此可能对免疫治疗产生影响；③ 螺杆菌属在小鼠中对癌症发展存在有益和有害的作用，这种作用因细菌物种、宿主免疫状态和癌症类型而异；④ 螺杆菌属的功能特征而非物种驱动免疫反应的类型并最终决定癌症进展。

The complex immunological role of Helicobacter in modulating cancer
08-27, doi: 10.1016/j.it.2022.08.002

【主编评语】这是发表在Trends in Immunology上的一份观点文章，作者主要综述了螺杆菌属的两种对肿瘤发展有不同作用的菌种的独特和共有特性，以及螺杆菌属不同菌种对不同宿主状态以及在不同癌症类型中的不同反应。未来的研究应充分确定驱动这些不同反应的潜在机制，揭示针对功能特征而非物种的假定治疗靶点。（@Johnson）

Nature Reviews：肺部和胃肠系统的神经内分泌肿瘤（综述）

Nature Reviews Clinical Oncology[IF:65.011]

① 神经内分泌肿瘤可分为神经内分泌瘤（NETs）和神经内分泌癌（NECs），其区别在于增殖速率明显不同；② 缓慢生长的NETs在不同的起源部位具有共同的关键生物学特征；③ NECs是侵略性的癌症，其中肿瘤抑制基因TP53、RB1失活；④ 跨起源的NECs可根据重叠的关键转录因子集进行亚型分类；⑤ 虽然NETs和NECs具有基本的生物学相似性，但都具有特异性特点，包括反映其起源器官的突变谱；⑥ 进一步了解不同器官NENs的差异和共性可促进神经内分泌肿瘤的治疗。

Neuroendocrine neoplasms of the lung and gastrointestinal system: convergent biology and a path to better therapies
10-28, doi: 10.1038/s41571-022-00696-0

【主编评语】神经内分泌肿瘤 (NENs) 几乎可在任何器官中发生，这些肿瘤被认为主要来源于遍布全身的神经内分泌前体细胞，也可以通过器官特异性上皮细胞类型的神经内分泌转分化产生。因此，NENs虽然存在一些器官特异性差异，但具有关键基因组、表型特征的肿瘤类型。为其中几种疾病实体建立具有代表性的临床前模型以及对人类肿瘤标本的分析，可为了解生物学关键方面以及治疗提供了重要见解。近日，发表在Nature Reviews Clinical Oncology这篇综述，从临床和生物学角度全面概述了目前对胃肠道系统和肺部NENs的理解，强调更好地了解不同器官中出现的NENs的共性和差异可更有效地为临床研究提供信息，以确定治疗目标并最终优化患者治疗。（@圆圈儿）

感谢本期日报的创作者：芥末，aluba，圆圈儿，阿童木，WK红叶，Sunflower，白蓝木，orchid

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