31分Nature子刊：疫苗增强肺部免疫，肠道为何关键？ | 热心肠日报

今天是第2379期日报。

Nature子刊：肠外卡介苗通过肠-肺轴诱导肺驻留记忆巨噬细胞和训练免疫

Nature Immunology[IF:31.25]

① 皮下接种卡介苗（BCG）可诱导肺部的记忆性肺泡巨噬细胞（AMs）和训练免疫；② 记忆性AMs具有独特的基因表达图谱，抗原呈递增加，具有抗菌活性（例如对肺结核杆菌的控制）；③ 肠外接种BCG可以训练骨髓祖细胞和循环单核细胞，但记忆性AMs的诱导与循环单核细胞无关；④ 通过分枝杆菌传播的非肠道BCG接种会导致肠道菌群、屏障功能和菌群代谢产物的时间依赖性变化以及随后循环和肺部代谢物的变化，从而诱导肺部的记忆性巨噬细胞和训练免疫。

Parenteral BCG vaccine induces lung-resident memory macrophages and trained immunity via the gut–lung axis
12-01, doi: 10.1038/s41590-022-01354-4

【主编评语】肠外注射疫苗或感染可在骨髓（BM）和外周血中集中诱导训练免疫，同时研究显示黏膜暴露可通过局部炎症途径诱导粘膜驻留的固有免疫记忆。然而，肠外疫苗接种/感染后，粘膜固有记忆是否能由远端产生的免疫信号整合产生尚不清楚。Nature Immunology近期发表的文章，发现肠外接种卡介苗通过影响肠道菌群、屏障功能和菌群代谢产物的变化以及随后循环和肺部代谢物的变化，从而诱导肺部记忆性巨噬细胞的产生和训练免疫。研究确定了肠道菌介导的远端粘膜组织先天免疫记忆发育途径，为下一代针对呼吸道病原体疫苗的开发策略提供指导。（@章台柳）

Nature子刊：菌群暴露仅能短暂抑制小鼠肺部ILC2对过敏原的应答

Nature Immunology[IF:31.25]

① 实验室中的无特定病原体（SPF）小鼠与宠物小鼠同窝饲养，模拟生理条件下的菌群暴露；② 同窝饲养迅速并稳定地改变了SPF小鼠的粪便菌群组成，短暂诱导SPF小鼠的干扰素受体信号激活及系统性与肺部炎症，2个月后可恢复；③ 同窝饲养可短暂抑制SPF小鼠对鼻内过敏原的ILC2应答及肺部嗜酸性粒细胞增加，2个月后可恢复；④ ILC2的短暂抑制与干扰素受体信号激活相关，而再次激活干扰素受体信号可再次抑制ILC2的活化。

Physiological microbial exposure transiently inhibits mouse lung ILC2 responses to allergens
11-21, doi: 10.1038/s41590-022-01350-8

【主编评语】Nature Immunology上发表的一项最新研究结果，将实验室小鼠与宠物小鼠同窝饲养，接受生理条件下的菌群暴露，可短暂诱导干扰素受体信号活化，从而抑制实验室小鼠的肺部ILC2对过敏原的应答，但无法诱导对过敏原的长期脱敏。（@aluba）

生命早期的粪便代谢组是否可预测食物过敏？

Allergy: European Journal of Allergy and Clinical Immunology[IF:14.71]

① 纳入23名3岁和/或6岁临床食物过敏、151名食物致敏但无临床食物过敏患者和220名对照，收集824份粪便（3-6个月、1岁和3岁）进行代谢组学分析；② 食物过敏患者的功能相关肠道代谢物模块减少（3-6个月的胆汁酸和氨基酸、1岁时胆汁酸和类固醇激素和3岁时鞘脂），且含二酰基甘油的模块在3-6个月患者中增加；③ 3-6月龄时，患者的粪便咖啡因（可能来自母乳）增加，与粪便胆汁酸和胆红素呈负相关，但母体血浆咖啡因水平与食物过敏/致敏无关。

Early-life fecal metabolomics of food allergy
11-30, doi: 10.1111/all.15602

【主编评语】肠道微环境的失衡可能会增加食物过敏的风险。Allergy: European Journal of Allergy and Clinical Immunology近期发表的文章，通过对临床食物过敏、食物致敏但无临床食物过敏患者和对照进行粪便代谢组学分析，发现几种粪便代谢产物与食物过敏和/或致敏有关，包括胆汁酸、类固醇激素、鞘脂和咖啡因代谢产物。（@章台柳）

Nature子刊：绘制肠系膜淋巴结间质细胞的发育过程

Nature Communications[IF:17.694]

① 分析不同年龄小鼠mLN的基质细胞（SC），发现CD34+ SC和成纤维网状基质细胞（FRC）祖细胞为假定的前体细胞，支持出生后肠系膜LN的快速扩张；② 非内皮SCs的染色质可及性和DNA甲基化图谱具有位置特异性，核心表观基因组特征不依赖于菌群，鉴定出肠系膜和皮肤引流外周淋巴结的SCs之间的特征性差异；③ IRF转录因子家族成员有助于CD34+SC和FRCs的分化，过表达IRF3则间充质干细胞系获得Cxcl9+FRC表型，缺失导致Ccl19+和Cxcl9+ FRC的比例降低。

Postnatal expansion of mesenteric lymph node stromal cells towards reticular and CD34+ stromal cell subsets
11-24, doi: 10.1038/s41467-022-34868-4

【主编评语】肠引流肠系膜淋巴结（LN）提供了形成肠道适应性免疫反应的框架。之前的研究显示，LN基质细胞（SC）的组成和免疫调节功能因位置而不同。Nature Communications近期发表的文章，对不同年龄小鼠（D0、D10、D24、D56、D300）mLN的基质细胞（SC）进行单细胞测序，绘制了非内皮SC的转录和表观基因组，且指出其具有位置特异性，不依赖肠道菌群的特点，同时揭示出个体发育过程中不同SC亚群的转录因子动态表达。（@章台柳）

IL-6+髓系细胞浸润驱动anti-CTLA4诱导的肠道毒性

Journal of Experimental Medicine[IF:17.579]

① 在具有肠道验证遗传易感性、急性胃肠道感染、移植失调菌群或DSS诱导结肠炎的小鼠中，anti-CTLA4促进炎症和结肠组织损伤；② 鉴定出anti-CTLA4介导的免疫相关不良事件（irAE）的免疫特征，包括结肠中性粒细胞的积聚和全身IL-6的释放；③ IL-6阻断联合抗生素治疗可减少炎症易发小鼠的肠道损伤，提高αCTLA-4的治疗效果；④ 在ICB结肠炎患者的活检中，观察到相关的肠道免疫特征，即肠道浸润的中性粒细胞和活化的T细胞驱动了ICB相关的肠道毒性。

Intestinal toxicity to CTLA-4 blockade driven by IL-6 and myeloid infiltration
11-11, doi: 10.1084/jem.20221333

【主编评语】免疫检查点阻断治疗（ICB）在癌症治疗上取得巨大进展，但患者的生活质量和治疗的持续性受到免疫相关不良事件（irAE）的制约。Journal of Experimental Medicine近期发表的文章，构建了anti-CTLA4诱导肠道irAE的小鼠模型，并发现肠道浸润的中性粒细胞和活化的T细胞驱动了ICB相关的肠道毒性，IL-6阻断+抗生素治疗可提高anti-CTLA4的抗肿瘤效果，减少肠道损伤。（@章台柳）

吗啡导致肠组织损伤和菌群失调？中性粒细胞是关键！

Gut Microbes[IF:9.434]

① 吗啡干预破坏雌、雄性小鼠肠道屏障与肠上皮紧密连接；② 吗啡通过升高Cxcl1、Cxcl2等组织趋化因子水平，促进表达CD11b和Ly6G的中性粒细胞向肠组织的募集；③ 吗啡干预不会造成无菌小鼠和混合抗生素干预的伪无菌小鼠的肠道损伤与肠道中性粒细胞浸润；④ Ly6G特异性单克隆抗体干预减轻肠中性粒细胞浸润，缓解肠组织损伤；⑤ 吗啡诱导的肠组织中性粒细胞浸润导致小鼠肠道菌群失调，致病细菌（如肠球菌）增加，共生菌（如乳酸杆菌）显著耗竭。

Morphine mediated neutrophil infiltration in intestinal tissue play essential role in histological damage and microbial dysbiosis
11-21, doi: 10.1080/19490976.2022.2143225

【主编评语】肠道菌群生态系统与宿主表现出复杂的双向沟通，是决定粘膜免疫稳态或炎症状态的关键因素之一。阿片类药物的使用已被证实可导致肠道微生物失调，伴随着肠组织炎症增加。Gut Microbes近期发表的文章，首次提供直接证据证明，中性粒细胞浸润有助于吗啡诱导的肠道组织损伤和肠道微生物失调。同时，抑制中性粒细胞浸润可能对与阿片类药物使用相关的胃肠功能障碍提供治疗益处。（@章台柳）

工程菌缓解小鼠的自身免疫疾病及炎症

Gut Microbes[IF:9.434]

① 用代谢工程设计一种减毒细菌菌株——羊布鲁氏杆菌16M ∆vjbR（Bm∆vjbR::tnaA），可代谢色氨酸产生吲哚，从而调控Treg的命运及功能；② Bm∆vjbR::tnaA可促进巨噬细胞的M2极化，增加IL-10等抗炎因子的产生，并减少促炎因子（IL-6、IL-1β、TNF-α等）的产生，从而促进Treg的功能；③ 工程菌联合Treg的过继转移，可显著降低小鼠的自身免疫性关节炎的发病率和评分，并减少关节损伤。

A metabolically engineered bacterium controls autoimmunity and inflammation by remodeling the pro-inflammatory microenvironment
11-20, doi: 10.1080/19490976.2022.2143222

【主编评语】Gut Microbes上发表的一项最新研究结果，设计了一种可代谢色氨酸产生吲哚的工程菌，可促进巨噬细胞的M2极化，以增强调节性T细胞（Treg）的功能，从而缓解小鼠的自身免疫性关节炎。（@aluba）

Cell子刊：寄生虫选择促进其生命周期的菌群进行肠道定植

Cell Reports[IF:9.995]

① 从马来西亚寄生虫感染高发的土著人群中分离出13种梭状芽孢杆菌并测序；② 对马来西亚城市和农村的650份粪便样本进行宏基因组分析，确定了与这些分离株对应物种的流行，并发现属于消化链球菌科的梭状芽孢杆菌和寄生虫感染之间的特定关联；③ 与寄生虫相关的消化链球菌科的梭状芽孢杆菌分离株促进鞭虫生命周期（鼠鞭虫卵和毛首鞭形线虫卵孵化），与拟杆菌属物种竞争不是蠕虫相关细菌的特性。④ 寄生虫选择促进其生命周期的菌群进行肠道定植。

Clostridia isolated from helminth-colonized humans promote the life cycle of Trichuris species
11-29, doi: 10.1016/j.celrep.2022.111725

【主编评语】土壤传播的肠道寄生虫在全球感染超过15亿人。虽然寄生虫的定植与肠道菌群组成的变化有关，如梭状芽孢杆菌的增加，但具体的单个物种尚未分离和鉴定。Cell Reports近期发表的文章，从马来西亚寄生虫感染高发的土著人群中分离出梭状芽孢杆菌，而这些寄生虫相关的梭状芽孢杆菌则具有促进寄生虫鼠鞭虫和鞭虫生命周期的能力。这就表明，寄生虫选择促进其生命周期的菌群进行肠道定植。（@章台柳）

JAMA：艰难梭菌感染治疗的最新指南

JAMA[IF:157.335]

① 初始CDI建议使用万古霉素或非达霉素，非严重感染的低风险患者建议使用甲硝哒唑；② 暴发性CDI应使用大剂量万古霉素，可考虑联合肠外甲硝哒唑，如有肠梗阻建议使用万古霉素灌肠；③ 抗生素难治的严重或暴发性CDI可使用粪菌移植；④ 如果初次治疗使用万古霉素、非达霉素或甲硝哒唑，初次CDI复发应使用渐弱脉冲万古霉素，再次CDI复发建议抗生素治疗后进行粪菌移植，并可在8周内复发时重复；⑤ Bezlotoxumab可用于预防高危患者的复发。

Treatment of Clostridioides difficile Infection
08-08, doi: 10.1001/jama.2022.12251

【主编评语】JAMA上发表了艰难梭菌感染（CDI）的最新治疗指南，为初始CDI、暴发性CDI、难治CDI及复发CDI的治疗给出了具体的建议。（@aluba）

储袋炎症性肠病的治疗——共识指南 （综述）

Lancet Gastroenterology & Hepatology[IF:45.042]

① 纳入188项研究针对储袋炎，克罗恩病，封套炎及其他储袋炎症性肠病的治疗提供共识指导；② 储袋的炎症性疾病常见于有回肠袋的患者，尤其是那些潜在的溃疡性结肠炎；③ 急性贮袋炎主要口服抗生素，抗生素依赖性和抵抗性储袋炎需要使用生物制剂等措施；④ 生物治疗辅助内窥镜检查和手术治疗纤维化狭窄、穿透性和肛周疾病是储袋克罗恩的主要治疗方式；⑤ 外用抗炎药对典型的封套炎有效，大的、有症状的炎症息肉和封套息肉应内镜检查切除。

Treatment of pouchitis, Crohn's disease, cuffitis, and other inflammatory disorders of the pouch: consensus guidelines from the International Ileal Pouch Consortium
2021-11-10, doi: 10.1016/S2468-1253(21)00214-4

【主编评语】储袋炎，克罗恩病，封套炎及其他储袋炎症性肠病是常见的回肠袋炎症性紊乱。本文给出了国际回肠储袋协会关于储袋炎，克罗恩病，封套炎以及其他储袋炎症性肠病的治疗指南，值得相关人士关注和参考。（@Bingbing）

感谢本期日报的创作者：Sunflower，Dale King，accepted，章台柳，XC YIN，Akkk，orchid

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