救救甲状腺！NEJM：甲状腺微小乳头状癌，别上来就是一刀！
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文末有惊喜！医务工作者朋友们了解一下~
作者 | 鲸鱼
来源 | 医学界内分泌频道
本文提要
疑问：甲状腺，癌症大流行了？
处理：甲状腺，上去就来一刀？
抉择：甲状腺，我底该怎么办？
“医生，我怎么莫名其妙就长结节了？”
“医生，我这个结节会不会就是癌啊？”
“医生，我这个结节要不要马上开刀？”
随着人们体检意识和诊断技术的不断提高，越来越多的患者开始有类似的疑问，不少医生听到患者这样的“结节三连”也是头疼得很。“甲状腺结节”“甲状腺癌”“甲状腺乳头状癌”，种种名词搞得患者晕头转向，让医生也难以抉择——监测还是手术？该怎么动刀？来一刀真的好吗？
一
疑问：甲状腺癌大流行了？
这真的是一个问题！
近年来，全世界的甲状腺癌发病率显著上升。年龄标准化后的统计数据显示，2016年全球甲状腺癌的发病率为男性2.2/10万人·年，女性4.4/10万人·年，2006~2016年发病率增长了50%，在所有的癌症中涨幅最大。不过，甲状腺癌的死亡率并没有应声上涨，2016年甲状腺癌的死亡率为男性0.6/10万人·年，女性0.7/10万人·年[1]——是我们的诊断技术突飞猛进，还是大家都能妙手回春了？
Fig 1.1 甲状腺癌在全球就像一个“传染病”，发病率连年增高
这一话题并不新鲜，2016年NEJM（IF: 79.258）上就有一篇述评表达了相似的观点，甲状腺癌的发病率在全球12个国家节节攀升，宛若“传染病”，很可能是过度诊断的影响[2]。述评认为，过度诊断占韩国甲状腺癌病例的90％，美国、意大利、法国和澳大利亚过度诊断占到70%～80％，在日本、北欧国家、英格兰、苏格兰的甲状腺癌病例中占比也高达50％，涉及47万名女性和9万名男性。
Fig 1.2 中国各年龄人群甲状腺癌发病率高歌猛进，死亡率变化不大
无独有偶，中国的数据也显示，1990~2013年甲状腺癌的标化发病率升高了65.60%，其中女性更是上升了72.86%；而甲状腺癌标化死亡率则下降了14.29%，其中女性下降了22.00%[3]——中国可能同样存在着甲状腺癌过度诊断、过度治疗的问题。
Fig 1.3 述评2018年7月26日发表于NEJM
而2018年7月26日同样发表NEJM上的述评则又将这一话题推倒了风口浪尖[4]。对于甲状腺癌，尤其是甲状腺微小乳头状癌的处理，已经不再仅是医生之间的话题，越来越多的脖子上长着甲状腺结节、甲状腺癌、甲状腺微小乳头状癌的患者，也伸长着脖子等待讨论的结果——要不要动刀？怎么动刀？动刀真的好吗？
让我们来看看，由达特茅斯卫生和临床实践研究所H. Gilbert Welch教授和波士顿布列根和妇女医院外科Gerard M. Doherty医生联袂操刀的这篇述评怎么说？
Fig 1.4 述评作者H. G. Welch & G. M. Doherty
在本次的述评中，作者认为发病率的高企与死亡率稳定表明存在大量的过度诊断，这些诊断对于临床预后影响存疑。因此，首先需要努力减少不必要的甲状腺癌诊断[4]。
类似的观点在2018年3月CA Cancer J Clin（IF: 244.585）上发表的一篇关于甲状腺结节处理的总结中也能见到[5]。这一总结指出，无论是如何发现的甲状腺结节，这些患者都应该接受一次甲状腺超声检查，确定结节的大小并评估其性质。
Tab.1 各类指南/推荐中甲状腺结节超声检查适应证
不过，仅建议临床或影像学上提示恶性可能的甲状腺结节，接受甲状腺细针穿刺抽吸活组织检查（fine needle aspiration biopsy, FNAB）。各个指南对此的适应证不尽相同，但大多数都同意FNAB适用于直径大于10mm的任何实性或低回声结节或超声具有可疑征象的结节。
Tab.2 指南/推荐中甲状腺结节FNAB的适应证
适度的诊断是需要的，但过度诊断却不一定能带来好处。然而，对于已经确诊为甲状腺微小乳头状癌的患者，处理上的选择显得更为重要。
二
处理：甲状腺，上去就来一刀？
救救甲状腺！甲状腺那么可爱，你们为什么要切它！？
1. 切切切！真的更好吗？
在本次的述评中，作者基于这一疾病的自然史特点，更倾向于对其采取积极监测（active surveillance）的手段，而非直接手术[4]。他们指出，美国目前大约有80%的局部甲状腺乳头状癌（直径≤2cm）患者接受甲状腺全切术，比例较30年前大大增加，但这些微小的肿瘤实际上很难导致临床的疾病或者死亡。
Fig 2.1 目前80%的局部甲状腺乳头状癌患者接受了甲状腺全切术
先前也有观察发现，291名患者在25个月的中位监测期间，80.2%的低风险乳头状甲状腺癌患者的肿瘤体积保持稳定，甚至有6.7%的患者肿瘤体积缩小了50%以上，而增大了50%以上的患者占比则为12.7%。研究认为，对于大部分患者的肿瘤来说，采取三维的积极监测或许比立即手术更好[6]。
Fig 2.2 监测期间80%的患者肿瘤体积稳定
只是，许多患者并不想在自己的脖子上留一个“定时炸弹“，万一啥时候就栽在这病上了呢？
同样，医生对于这一选择也存在疑虑。在日本，越来越多的医生和患者接受了积极监测，但不同医生在此问题上的意见差异还是很大[7]；而澳大利亚的医生对于向患者推荐积极监测仍然感觉心里有个疙瘩[8]。在我国需要考虑的问题则更为复杂，医生往往倾向于采取更为积极的方案，毕竟会害怕患者来“秋后算账”啊！
以积极监测替代立即手术，对于患者和医生都是一个挑战。
2. 切切切！到底怎么切？
既然大家都更愿意来上一刀，那么如何动刀就变成接下来讨论的重点。
目前对于甲状腺微小乳头状癌主要有两种手术方式，即甲状腺全切术（total thyroidectomy）和甲状腺腺叶切除术（lobectomy）。
甲状腺全切术是一种“完整”的手术，能够把整个甲状腺都一举拿下；但这一手术方式可能导致喉返神经受损，也可能损伤到4个甲状旁腺导致甲状旁腺功能减退，并且需要终生使用甲状腺素替代治疗。而腺叶切除术则仅去除大约一半的甲状腺，包括一侧受累的腺叶+峡部，神经损伤的风险较低，没有甲旁减的风险，保留下来的甲状腺组织能使大部分患者避免终身的激素替代治疗。
Fig 2.3 甲状腺的右叶、右左及峡部
甲状腺微小乳头状癌的死亡率原本就很低，25年间的累积死亡风险仅为约2%；而越来越多的证据表明，这两种手术对于累积的死亡风险并没有影响[4]。照理来说，大家应该会更倾向于选择腺叶切除术。可是，现实却是很打脸——还是有大量的患者选择了甲状腺全切术。
Fig 2.4 两种手术方式对患者的死亡风险没有影响
美国甲状腺学会（American Thyroid Association, ATA）的前任主席、梅奥诊所的John C. Morris III教授评论到：其实大家都知道许多患者接受了过度诊断和过度治疗，在ATA内部对此几乎没有争议，但重要的是“传播”这一理念——过度治疗可能比患病更糟糕。[9]
3. 切切切！最难的还是心理关！
虽然，在ATA 2009年的指南中建议，甲状腺全切术适用于任何直径大于1cm的分化良好的甲状腺癌，但ATA 2015年最新的指南中，对于甲状腺微小乳头状癌建议积极监测，对于分化良好的、直径小于4cm甲状腺癌建议采用甲状腺腺叶切除术[10]。在这一改变之后，首次治疗就选择甲状腺全切术的比例从61.0%下降到了31.4%，甲状腺全切术占所有手术的比例也从73.9%下降到了20.0%[11]。
这说明这一理念的“传播”还是略有成效，但本篇述评的作者认为这一速度还不够快。毕竟，告诉患者他得了一种不需要手术的癌症，对于传统的观念还是一种挑战。
中国2016年的甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗中国专家共识中也指出，选择密切观察需要“患者心理压力不大、能积极配合”；对于选择了密切观测的患者，如果“患者改变意愿，要求手术”，则也应考虑手术治疗[12]。
对医生来说，也很容易担忧、焦虑治疗不足可能会造成不良后果。述评作者Welch教授和Doherty医生认为：传统的治疗路径和监测策略是为高风险的患者所设计的，对于医生来说，要他们不为患者“竭尽全力”，而是“及时收手”，还是有些困难[4,9]。同样来自达特茅斯研究所的Louise Davies教授认为：这一改变还需要很长时间[9]。
遇到符合积极监测条件的患者，比起种种推荐意见，大家最难过的还是心里的一道坎啊！
三
抉择：甲状腺，我底该怎么办？
从一不小心摸到个甲状腺结节，到体检超声发现甲状腺结节；从积极细针穿刺活检，到分子检测指导选择——能够为我们出谋划策的检测手段越来越多——但除了超声检查是必须的之外，仅有临床或影像学上提示恶性的甲状腺结节应该接受FNAB，对于甲状腺结节如何处理，则根据以甲状腺细胞病理学Bethesda报告系统出具的细胞病理学诊断结果决定[5]。
Tab.3 Bethesda病理诊断不同分级的处理建议及恶性比例预测
如果还是在犹豫，那分子检测也可以用于指导患者作出决定。继续积极监测还是立即进行手术？手术选择腺叶切除术，还是甲状腺全切？去年，宁光教授团队发表在Nat Commun（IF:12.353）上的研究也证实，良性甲状腺结节和甲状腺乳头状癌的分子特征不同，早早地就已经分道扬镳[13]。
Fig 3.1 甲状腺正常组织（蓝）、良性结节（橙）和乳头状癌（红）从起源就分道扬镳
某些具有高风险的、持续不确定其性质的结节的患者，可能会对手术犹豫不决，但分子检测的结果可能会帮助他作出决定；具有低风险的、持续不确定其性质的结节的患者不愿意选择随访，那这样一个排除性的检测结果，可能让他在随访时更为安心[5]。
而回到本次的述评，作者认为甲状腺微小乳头状癌患者应该首先选择积极监测；对于那些选择或需要干预的患者，作者也明确指出，腺叶切除术可能是更好的选择[4]。
虽然有研究表明，甲状腺微小乳头状癌患者在5年随访中，仅有4.6%～7%出现了肿瘤生长，1%～1.5%者出现了淋巴结转移，15%接受了手术[15,16]。然而，微小、低危的甲状腺癌不选择手术，而是进行积极监测等非侵入式的管理，其成功与否和肿瘤本身、患者、医疗团队的许多特点都密切相关。患者的选择、进展时的干预以及这一选择的长期结局仍需要更多的研究去证实[5]。
虽然这篇文章仅针对甲状腺微小乳头状癌，但除了甲状腺癌之外，乳腺癌、前列腺癌、肺癌都面临着相似的疑虑——过犹不及。为了避免过度诊断和过度治疗，我们需要进一步收集、分析流行病学数据，掌握疾病发展自然史，了解更多不同诊疗方式对于疾病预后的影响，也可引入更精准的诊断方法，为患者提供最合适的治疗[4,9,14]。
*NIFTP: noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features
REF:
[1] Global Burden of Disease Cancer Collaboration.(2018). Global, Regional, and National Cancer Incidence, Mortality, Years ofLife Lost, Years Lived With Disability, and Disability-Adjusted Life-Years for29 Cancer Groups, 1990 to 2016A Systematic Analysis for the Global Burden ofDisease Study. JAMA Oncol. 2018 Jun 2. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.2706
[2] Vaccarella S, Franceschi S, Bray F, et al. (2016). Worldwide Thyroid-CancerEpidemic? The Increasing Impact of Overdiagnosis. N Engl J Med. 2016 Aug18;375(7):614-7. doi: 10.1056/NEJMp1604412.
[3] 丛舒, 方利文, 包鹤龄, et al. (2016). 1990年与2013年中国人群甲状腺癌疾病负担分析. 中华流行病学杂志, 2016, 6: 773-777. doi: 10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2016.06.006.
[4] WelchHG & Doherty GM. (2018). Saving Thyroids — Overtreatment of SmallPapillary Cancers. N Engl J Med. 2018 Jul 26;379(4):310-312. doi: 10.1056/NEJMp1804426.
[5] Fisher, S. B., & Perrier, N. D. (2018). Theincidental thyroid nodule. CACancer J Clin. 2018 Mar;68(2):97-105. doi: 10.3322/caac.21447.
[6] Tuttle RM, Fagin JA, Minkowitz G, et al. (2017). NaturalHistory and Tumor Volume Kinetics of Papillary Thyroid Cancers During Active Surveillance.JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2017 Oct 1;143(10):1015-1020. doi:10.1001/jamaoto.2017.1442.
[7] Ito Y, Miyauchi A, Kudo T, et al. (2018). Trendsin the Implementation of Active Surveillance for Low-Risk Papillary ThyroidMicrocarcinomas at Kuma Hospital: Gradual Increase and Heterogeneity in theAcceptance of This New Management Option. Thyroid. 2018Apr;28(4):488-495. doi: 10.1089/thy.2017.0448.
[8] Nickel B, Brito JP, Barratt A, et al. (2017). Clinicians' Views onManagement and Terminology for Papillary Thyroid Microcarcinoma: A QualitativeStudy. Thyroid. 2017 May;27(5):661-671. doi: 10.1089/thy.2016.0483.
[9] Kristin Jenkins. Putting the Brakes onThyroidectomy, Medscape, 26 July 2018. Available at: https://www.medscape.com/viewarticle/899830 Last assessed on 2018-07-27.
[10] Haugen BR, AlexanderEK, Bible KC, et al. (2016). 2015 American Thyroid AssociationManagement Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and DifferentiatedThyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force onThyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2016Jan;26(1):1-133. doi: 10.1089/thy.2015.0020.
[11] Hirshoren N, KaganovK, Weinberger JM, et al. (2018). ThyroidectomyPractice After Implementation of the 2015 American Thyroid AssociationGuidelines on Surgical Options for Patients With Well-Differentiated ThyroidCarcinoma. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2018 May 1;144(5):427-432. doi: 10.1001/jamaoto.2018.0042.
[12] 中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会(CATO).(2016). 甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗中国专家共识(2016版). 中国肿瘤临床, 2016, 10:405-411. doi: 10.3969/j.issn.1000-8179.2016.10.001.
[13] Ye L, Zhou XY, Huang FJ, et al. (2017). Corrigendum: the genetic landscapeof benign thyroid nodules revealed by whole exome and transcriptome sequencing.Nat Commun. 2017 Jun 5;8:15533. doi: 10.1038/ncomms15533.
[14] 骆斯慧. NEJM呼吁避免过度治疗甲状腺微小乳头状癌, NEJM医学前沿, 2018-07-26. Avaliable at: https://mp.weixin.qq.com/s/kEp8h7LRDx0p33MxjiKIyA Last assessed on 2018-07-26.
[15] Ito Y, Miyauchi A, Kihara M, Higashiyama T,Kobayashi K, Miya A. (2014). Patient age is significantly related to theprogression of papillary microcarcinoma of the thyroid under observation.Thyroid. 2014 Jan;24(1):27-34. doi: 10.1089/thy.2013.0367.
[16] Sugitani I, Toda K, Yamada K, Yamamoto N, IkenagaM, Fujimoto Y. Three distinctly different kinds of papillary thyroidmicrocarcinoma should be recognized: our treatment strategies and outcomes.World J Surg. 2010 Jun;34(6):1222-31. doi: 10.1007/s00268-009-0359-x.
[17] F. Paulson & J. Waschke. (2011). SobottaAtlas of Anatomy Latin Nomenclature, General Anatomy and Musculoskeletal System, 15th Edition. URBAN & FISCHER, Miinchen. pp.129, Fig 11.51.
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读者朋友们，如果是你，更愿意接受积极监测酌情处理，还是一刀切了以绝后患呢？
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