NEJM杂志：这种降糖药，竟能提升造血干细胞移植疗效？

Original 小白医学界血液频道 2021-12-24

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西格列汀，不止于降糖！

二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase 4，DPP-4）是一种与白细胞表面抗原CD26相同的同源二聚体II型跨膜受体，同时也以可溶性、酶活性形式存在于血浆中。DPP-4广泛参与了多种生物学过程，可以通过延长内源性肠促胰岛素活性时间，增加胰岛素释放水平。

DPP-4抑制剂——西格列汀，在临床中主要用于2型糖尿病（T2DM）的治疗，甚至在2016年中华医学会内分泌学分会和中国药学会医院药学专业委员会联合发布的《基于肠促胰素的药物治疗临床应用的快速建议指南》中将其作为二甲双胍不耐受或存在使用禁忌的患者的一线替代治疗药物。

值得一提的是，DPP-4同时还与基质细胞衍生因子1诱导的干细胞归巢、造血细胞因子活性和T细胞免疫功能相关。在T细胞上，CD26或DPP-4具有增强T细胞活化的共刺激功能，T细胞表面的CD26或DPP-4与抗原提呈细胞（APC）上的配体Caveolin 1相互作用，增强了T细胞的活化，使APC上的CD86表达上调，从而导致共刺激。

既往小鼠模型研究显示，CD26的表达下调可阻止急性移植物抗宿主病（aGVHD）并保留移植物抗肿瘤效应。因此，研究者假设DDP-4受到抑制后，可通过抑制T细胞活化来减少异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后的aGVHD。

作用示意图

克服aGVHD，为allo-HSCT疗效破局!

aGVHD是allo-HSCT后特有的并发症，是移植治疗相关死亡的主要原因之一，由供体T细胞攻击受者同种异型抗原所致。aGVHD多发生于移植后100天内，主要累及皮肤、消化道和肝脏这3个器官，表现为皮肤红斑和斑丘疹、持续性厌食或腹泻、肝功能异常等。aGVHD缺乏有效治疗，所以预防显得尤为重要，但是在标准的预防方案（包括钙调神经磷酸酶抑制剂与甲氨蝶呤或西罗莫司）下，在HLA相合allo-HSCT后100天内，仍有34-51%的患者发生II-IV级aGVHD。如何克服aGVHD，是造血干细胞移植治疗中仍未被满足的临床需求。

西格列汀，或可作为aGVHD的有效预防！

最近，一项使用西格列汀联合他克莫司和西罗莫司来预防allo-HSCT后的aGVHD的前瞻性研究结果发表于The New England Journal of Medicine杂志。研究结果显示：西格列汀联合他克莫司和西罗莫司可降低Allo-HSCT后的aGVHD的发生率。

这项II期临床研究纳入了年龄为18-60岁急性髓系白血病（AML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、对两种以上酪氨酸激酶抑制剂无效及非慢性期髓系白血病患者，研究人员排除了那些体能状态、心肺功能查，肝肾功能严重不全及正在服用胰岛素或胰岛素促泌剂治疗的糖尿病患者。

该试验中，患者接受同胞或无关HLA全相合异基因造血干细胞移植，在其接受清髓性预处理后，开始动员。自移植前一天起至移植后第14天，患者每隔12小时口服西格列汀600 mg，同时于移植前3天开始口服西罗莫司 4mg，持续静脉滴注他克莫司0.02 mg/（kg·d），待患者吞咽舒适后改用口服制剂，在没有GVHD的情况下，他克莫司和西罗莫司在第100天逐渐减少，并在大约180天停止使用。

研究结果显示，共有36名可评估患者接受了有血缘或无血缘相合供者的移植治疗，他们的中位年龄为46岁（20-59岁）。截止到第100天，2例患者发生aGVHD，II-IV级GVHD发生率为5%（95%CI，1-16），III-IV级GVHD发生率为3%（95%CI，0-12）。

尽管没有纳入对照组，但发生II-IV级和III-IV级aGVHD的风险比之前观察到的单用西罗莫司或加他克莫司的风险要低得多，发病率分别为26%-47%和7%-19%。在疾病复发、慢性GVHD及存活率方面，参与者1年累计复发和慢性GVHD发生率分别为26%（95%CI，13-41）和37%（95%CI，22-53）；1年无移植物抗宿主病、无复发生存率为46%（95%CI，29~62），毒性反应与接受异基因干细胞移植的患者相似。这项II期临床试验证实了西格列汀与西罗莫司和他克莫司联合应用的可行性和安全性。

图：36例可评价患者的生存曲线。复发(图A)和慢性移植物抗宿主病(图B)的累积发病率曲线。Kaplan-Meier曲线显示了无GVHD、无复发存活率(C组)和总存活率(D组)

Allo-HSCT是治疗血液系统恶性肿瘤的终极手段之一，临床医生与患者对此寄予厚望，然而移植后GHVD一直是影响其疗效的主要因素之一，目前尚无有效预防药物来解决这一未被满足的临床需求。基于本次研究结果，西格列汀联合他克莫司和西罗莫司降低了Allo-HSCT后的aGVHD的发生率，或可作为aGVHD的有效预防，但考虑到本次样本量较小，我们仍期待更大样本的随机对照临床研究结果来进一步证实西格列汀的应用疗效。

参考资料：
[1]Farag SS,Abu Zaid M,Schwartz JE,Thakrar TC,Blakley AJ,Abonour R,Robertson MJ,Broxmeyer HE,Zhang S.Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibition for Prophylaxis of Acute Graft-versus-Host Disease.N Engl J Med.2021 Jan 7;384(1):11-19.doi:10.1056/NEJMoa2027372.PMID:33406328.[2]肠促胰素药物评价专家组.DPP-4抑制剂在2型糖尿病治疗中的临床地位评价[J].药品评价,2019,16(9):3-8,20.DOI:10.3969/j.issn.1672-2809.2019.09.001.