CAR-T治疗更要慎用糖皮质激素，或将影响大B细胞淋巴瘤治疗疗效！

Original 遣之医学界血液频道 2021-12-24

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糖皮质激素，终归还是一把双刃剑！

糖皮质激素，淋巴瘤治疗利器

糖皮质激素是肾上腺皮质分泌的一类甾体激素，具有抑制免疫应答、抗炎、抗病毒、抗休克等作用。近年来，糖皮质激素在肿瘤治疗领域应用日益广泛。有研究显示，糖皮质激素通过影响酪氨酸激酶对T细胞受体信号通路产生影响，从而发挥免疫抑制作用^[1]。同时，糖皮质激素可通过激活半胱天冬酶、调节白介素、上调促凋亡蛋白、调节转录因子等多种途径诱导B淋巴细胞凋亡^[2]。

在当前的临床治疗中，R-CHOP（利妥昔单抗-环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松龙）方案已成为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的治疗首选方案^[3]。糖皮质激素本身对肿瘤细胞无直接杀伤作用，但可显著抑制肿瘤生长和转移，提高肿瘤治疗效果，降低化疗药物的毒副作用^[4]。

大B细胞淋巴瘤CAR-T治疗效果显著

嵌合抗原受体修饰的Ｔ细胞（CAR-T细胞）疗法是通过基因修饰使Ｔ细胞表达肿瘤特异性嵌合抗原受体，从而对肿瘤细胞进行杀伤的一种新型肿瘤免疫疗法^[5]，自问世以来即受到极大关注。CAR作为一种分子修饰物，其结构主要由细胞外抗原识别结构域（通常是抗体单链可变片段scFv）与细胞内信号传导结构域（T细胞受体的CD3链）相连接而成。经CAR修饰后的T细胞能够识别肿瘤细胞的特异性抗原，并起到杀伤肿瘤细胞的作用^[6]。

对于恶性淋巴瘤患者，最成功的CAR抗原结合区是CD19。跨膜糖蛋白CD19可表达于B细胞发育的各个阶段，在DLBCL等恶性B细胞肿瘤中高表达^[6]。全球首批上市的靶向CD19的CAR-T细胞产品Yescarta于2017年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗包含复发/难治（R/R）DLBCL在内的大B细胞淋巴瘤^[7]。

在Yescarta的临床试验中，观察到大B细胞淋巴瘤患者（101例）的总缓解率（ORR）为82%，完全缓解率（CRR）为54%，中位随访15.4个月，42%的患者有治疗反应，40%的患者持续完全缓解，18个月的总生存率为52%^[7]。

除了Yescarta，另有Tisagenlecleucel与Liso-cel等CD19 CAR-T细胞产品逐渐走进临床应用。Tisagenlecleucel治疗R/R DLBCL（99例）ORR为59%，CRR为43%^[8]；Liso-cel在49例R/R DLBCL中，ORR为52%，CRR为33%^[9]。

糖皮质激素或将削弱CAR-T细胞疗效

CAR-T细胞治疗后可能出现细胞因子释放综合征（CRS）等一系列并发症，临床中应对这些并发症的常见处理手段是糖皮质激素的使用^[10]。但糖皮质激素的应用是否会对CAR-T治疗效果产生影响一直是困扰临床医生和研究人员的问题。

2021年2月3日，一项发表于血液学领域著名期刊《血液》（Blood）的研究指出，糖皮质激素的剂量、持续时间和使用时机显著影响CAR-T细胞治疗大B细胞淋巴瘤的临床疗效^[10]。

该研究共评估了100名大B细胞淋巴瘤患者，其中60名患者使用了糖皮质激素预防/减轻CAR-T细胞治疗引起的毒性。地塞米松中位累积剂量为186mg（8-1803mg），治疗中位持续时间为9天（1-30天），治疗开始时间为CAR-T注射后7天内（45例）或7天后（15例）。中位随访10个月(95%CI，8-12月）后，较高累积剂量的糖皮质激素导致了无进展生存期（PFS）显著缩短，而持续时间、使用时机的不同并未导致PFS的显著差异。更重要的是，糖皮质激素的剂量越大、持续时间越长和使用时机越早，患者的总生存期则越短。

图1：糖皮质激素对CAR-T细胞治疗预后的影响（PFS和OS）

另一方面，研究人员发现糖皮质激素的剂量、持续时间、使用时机并不影响患者的ORR与CRR，同时CAR-T细胞的中枢记忆表型(CD8+CCR7+CD27+）与衰竭记忆表型（CD8+LAG3+TIM3+）的比例也未因糖皮质激素发生改变，说明糖皮质激素可能并非直接作用于CAR-T细胞，其对CAR-T细胞治疗的预后影响机制需进一步探寻^[10]。

尽管我们并未能了解糖皮质激素降低CAR-T细胞治疗疗效的潜在机制，但作为临床医生，我们仍应谨慎使用糖皮质激素：建议推迟使用时机，并在临床上酌情限制累积剂量和持续时间。此外，应积极评估可替代激素的干预措施，以尽量减少糖皮质激素的使用，保证CAR-T细胞治疗疗效的同时控制CAR-T治疗相关的毒性。

总结糖皮质激素既可以通过自身多样的生物学机制发挥抑制淋巴瘤的功能，又可在CAR-T细胞治疗中预防或减轻该疗法的毒性，但其强大的免疫抑制功能却削弱了CAR-T抗肿瘤的功效。如何利用好这一把“双刃剑”，需要基础研究的继续深入探索，也需要医生在临床工作中不断积累经验，才能真正实现CAR-T细胞治疗收益最大化。

参考资料：
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