接受CAR-T治疗的患儿，这些远期不良事件万万不能放松警惕！

Original 张刀刀医学界血液频道 2021-12-24

仅供医学专业人士阅读参考

儿童的不良反应不能光看“眼前”……

对于儿童患者而言，

更应关注CAR-T治疗的远期不良反应

嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T cell）疗法在儿童肿瘤领域已经取得了重要进展^[1]。靶向CD19的CAR-T细胞疗法已于2012年首次应用于儿童急性B淋巴细胞白血病，2017年首个上市的CAR-T产品tisagenlecleucel也被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于儿童及25岁以下年轻患者的治疗^[2]。

然而，在不断探索新进展同时，CAR-T细胞疗法的应用离不开对不良事件管理。目前CAR-T治疗常见的急性毒性反应——细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）已有相对标准的分级和与之对应的应对方式，但除CRS之外的毒副反应尚有待进一步总结^[3]。

对于儿童和年轻患者而言，不良事件的防控尤为重要，因为不良事件可能对患者造成不可逆影响。2021年1月25日发表于Nature Reviews Clinical Oncology的综述中，多中心的儿科专家组基于靶向CD19和CD22的CAR-T细胞治疗经验，对治疗中的亚急性及迟发性不良事件防治做了探讨分析，并总结出了6个需要关注的关键领域，以期对未来CAR-T细胞疗法的改进提供帮助，包括：

①神经毒性和神经认知功能长期监测
②社会心理因素考量③感染及免疫重建④其它终末器官毒性⑤继发肿瘤评估⑥延长缓解期策略

图1 研究发文

神经系统监测，可联合多种辅助手段

关于CAR-T细胞疗法所带来的神经毒性[比如免疫效应细胞相关的神经毒性（Immune effector cell-associated neurotoxicity，ICANS）]是否会对神经认知功能留下长期后遗症，目前并没有相应的前瞻性研究给出回应。

神经系统常用的检查手段，如MRI大多在CAR-T细胞疗法的急性毒性期应用，缺乏长期随访数据。因为血清标志物可能受到CRS的影响，因此，目前缺乏评估神经系统损伤的特异性指标。

对于神经认知功能的评估，临床医生应结合患者病史，与输注CAR-T细胞前进行对照，主要关注注意力、对事件的处理速度、工作记忆、认知灵活性和言语流畅度等6个核心。

患者报告结果，是评估其社会心理的方式

患者报告结果（PROs）是直接来自患者本人的健康状况的报告，没有经过临床医生或其他人的解释说明^[4]，8岁以上儿童即可独立完成，其可行性和可靠性已在健康相关生活质量的研究中得到证明。

对于社会心理因素的评估应基于生理感受和疾病的疗效及相关症状，同时涵盖情绪、社交、认知功能和经济负担，并对健康相关的生活质量做总体评估。

免疫重建评估也应考虑免疫球蛋白水平

大约22%-42%的感染发生在患者进行CAR-T细胞输注后1个月内，以细菌感染多见。研究人员推荐对接受CAR-T细胞疗法的患者进行预防性抗感染治疗。儿童及成人患者的B细胞数目大多能在缓解后6-12个月恢复，但免疫球蛋白的情况并未得到研究。儿童的浆细胞较少，在接受CAR-T细胞疗法后血清IgM和IgA会逐渐下降甚至无法检测。

目前，免疫球蛋白替代疗法仍是这类情况的主要治疗方式，但需要更多研究阐明替代疗法在儿童患者中的有效性及安全性。

其它终末器官毒性评估

研究人员表示，这类毒性包括噬血细胞综合征样毒性反应、骨髓发育不良、心功能减低、CAR-T细胞炎症相关肺毒性、视力障碍及视网膜脱落、肾损伤等，但对于这些器官所受到的不良影响均缺乏更长期、更广泛的研究数据。

继发肿瘤仍需长期监测

迄今为止，CAR-T细胞疗法并未引起继发性肿瘤，也没有病毒载体诱发恶性肿瘤的报道，但这种风险依旧存在，并需要更长时间的观察。

对于新出现的肿瘤，临床医生需区分是原发肿瘤的表型改变还是完全不同的继发肿瘤。研究人员建议，长期监测是否有肿瘤发生的同时还需关注细胞遗传学的状况。

这些建议，更有利于延长缓解时间

CAR-T细胞疗法后肿瘤复发率约在40%-50%，这意味着还有更多的空间值得我们改进。对此，研究人员提出以下更有利于肿瘤管理的建议：

1.监测B细胞的恢复情况（B细胞种群的恢复意味着有更高的复发几率）；

2.警惕抗原阴性的疾病复发；
3.适时桥接造血干细胞移植（移植对CAR-T细胞疗法的增益作用还有待更多研究证明）；
4.通过测序技术监测微小残留疾病；
5.选取合适的CAR-T细胞（人源化的，使用4-1BB共刺激分子的），并在合适的时间对CAR-T细胞重刺激（使用免疫检查点抑制剂）；
6.提高对髓外复发的关注（使用免疫检查点抑制剂、局部放疗等）。

在本次研究中，研究人员指出了目前CAR-T治疗应用中面临的问题，提出了可行的解决方案。总的来说，在儿童患者中，CAR-T细胞疗法的远期不良事件值得更多临床医生和研究人员关注，同时，研究人员和临床医生也期待在未来能够实现更为广泛的CAR-T细胞治疗应用发展。

参考资料：
[1]Grupp,S.A.et al.Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia.N.Engl.J.Med.368,1509–1518(2013).[2]Maude,S.L.et al.Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia.N.Engl.J.Med.378,439–448(2018).[3]Brudno,J.N.&Kochenderfer,J.N.Recent advances in CAR T-cell toxicity:mechanisms,manifestations and management.Blood Rev.34,45–55(2019).[4]FDA Guidance for Industry.Patient-Reported Outcome Measures:Use in Medical Product Development to Support Labeling Claims.2009.Available at:http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidances/UCM193282.pdf.