“中国儿童血友病专家研讨会”成功举办，顶级大咖共话临床实践热点

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2021年4月10日，由武田中国主办的“中国儿童血友病专家研讨会”成功举办，南京市儿童医院方拥军教授与常州市儿童医院林雪峰教授共同担任本次大会主席，并汇集全国血友病领域权威专家，共同聚焦血友病诊疗发展趋势，分享临床血友病管理诊疗经验。

会议伊始，大会主席方拥军教授与林雪峰教授表示通过此次专家研讨会希望能够解决更多血友病临床诊疗问题，提升血友病患儿生活质量，共同助力中国血友病事业发展。

血友病HTC中心建设

北京协和医院赵永强教授带来了主题为“血友病HTC中心建设”的学术报告，分享了国内血友病诊治体系的发展和中国血友病中心协作组（HTCCNC）的建立；中国三级血友病中心建设标准、评估流程和原则；血友病综合管理中心的三大认识误区。

在过去的三十几年里，我国血友病诊治体系不断发展，血友病诊疗区域协作网也随之完善，充分联动三甲医院与边远地区的基层医院。HTCCNC目前包括登记工作组、实验诊断工作组、护理工作组、理疗工作组、儿科工作组，组长为杨仁池教授。

但我国血友病中心建设仍存在一定问题——中国血友病患者基数大，但血友病中心数量仍然较少，且水平参差不齐。因此HTCCNC探讨了三级血友病中心建设标准以期规范化血友病中心建设；帮助血友病中心进行多学科综合管理的职能建设；提高血友病管理水平。

血友病中心评审流程包括：自我评价达标后提交申请表，初步审核，专家组函审，现场评审以上流程都通过后才可给予授牌。

赵永强教授表示：“申请血友病综合管理中心可通过与其他医疗机构进行正式的合作而达到要求，其要素在于不同职能对应不同人员，对于病情不同的血友病患者都能够有综合处理的能力，并且各团队须达到一定的工作量。常任协调员一般由血液科/儿科的专职护士担任，特殊情况下协调员需要各科轮替担任，例如择期手术时，轮替担任可以提高效率并正确处理突发情况。希望全国各中心能够共同努力，实现中国血友病防治的终极目标：‘属地化管理，同质化诊疗’。”

优化预防，关乎未来

浙江大学医学院附属儿童医院徐卫群教授带来了“优化预防，关乎未来——中国儿童血友病患者预防治疗理念更新与实践优化”的主题报告，从中国儿童血友病预防治疗现状和需求以及如何应对需求，更好地开展预防治疗等两方面介绍了血友病治疗理念更新和可借鉴的临床实践经验。

血友病患儿每一次关节出血都可能损伤关节，最终可致患儿残疾。临床证据表明，年出血≥3次则难以维持关节健康^[1]。据调查研究显示：中国按需治疗时代患儿年关节出血34.8次，关节损伤严重^[2]。低剂量预防减少患儿出血，但难以延缓关节病变^[3]。

徐卫群教授谈到：“低剂量预防治疗并不能达到《儿童血友病诊疗规范》中提出的关节出血或年出血次数＜3次的目标^[5]，关节病变仍然是不可避免的结局。该方案只能是特定阶段的折中方案，并不能作为目前的最优选方案。”目前，国内治疗理念正与国际接轨——预防，且追求健康关节，随着理念更新，儿童血友病预防治疗也提出了更高要求。

标准预防是治疗优选，需要根据患者的情况、结合药代动力学（PK）等为患者制定个体化的治疗方案，可以在保障疗效的同时使凝血因子用量更加合理。注射用重组人凝血因子Ⅷ（百因止）标准预防年出血率（ABR）仅1.0，优于指南目标值。EAHAD 2021公布AHEAD研究7年结果：接受注射用重组人凝血因子VIII预防治疗重型成人患者，关节功能明显优于按需治疗者。AHEAD研究7年中期分析的其他结果，也显示出了重组人凝血因子VIII的显著优势和更佳安全性：重组人凝血因子VIII预防治疗的年出血率（ABR）极低，中位ABR＜2，年关节出血次数（AJBR）为0（图1）；累积抑制物率仅1.7%^[4]。

图1 AHEAD研究7年ABR以及AJBR结果

绝大多数专家认同轻度及以上程度身体活动患者，需维持≥3-5%的血浆因子浓度，因此设置更高的谷水平目标能够达到更佳治疗获益，0出血率达63%。研究显示中国患儿从低剂量转为PK指导预防：ABR从7.8降至1.4。

徐卫群教授强调：“临床实践中需要将关节病变评估常规化，定期采用超声和HJHS量表评估患儿关节，不断调整个体化治疗。每次门诊可结合简单量表加强询问，及早发现关节病变。并且临床医生要选择合适的产品——百因止作为唯一与血管性血友病因子（VWF）共表达的全长rFVIII，利于产出更多有功能的rFVIII并降低免疫源性，减少抑制物的发生率，优化治疗获益。”

血友病基因报告如何解读？

上海交通大学医学院附属瑞金医院戴菁教授带来了“血友病基因报告解读”的主题报告，介绍了血友病基因检测环节以及其重要性，并对血友病基因检测关键结果进行了深度解读。

血友病遗传方式是伴性遗传——男性发病，女性携带。血友病致死、致残率高，疾病负担大且遗传后代，因此家系女性成员携带者产前诊断至关重要。FⅧ由F8基因编码合成，位于X染色体长臂末端Xq28。F8基因全场186kb，由26个外显子组成。戴菁教授表示：“F8基因的检测工作量其实非常大，既往很多血友病患者漏诊是因为很多机构检测只是聚焦在功能区域，而没有对内含子的部位进行检测，但其实内含子22倒位是最常见的，占了45%-50%的一个重型血友病A的分子发病机制。F8内含子1倒位也是另一常见突变。”

血友病基因诊断流程为临床表型诊断、家系调查、实验室检测、基因分析检测。戴菁教授总结为以下流程图（图2）：

图2.血友病基因检测流程图

对于血友病A基因诊断，间接诊断的发展也不容忽视。第一代位点信息利用率有限，第二代位点通过选取基因外位点降低基因重组造成的误诊漏诊风险，第三代位点则选择了D8基因两端0.5CM内的两个STR位点，降低重组率的同时也能降低误诊漏诊率。血友病B基因诊断也包括直接诊断以及联合F9基因相关的6个微卫星位点进行家系遗传连锁分析的间接诊断。

对于血友病基因诊断的挑战——散发血友病缺乏家系数据，不能依靠连锁分析帮助诊断，并且需要确认基因突变来源以及对突变基因嵌合型携带者的遗传风险进行评估。

戴菁教授总结道：“血友病基因检测实际上是一个系统性的工程，需要进行全方位的考虑。另外临床医生要提示患者提早准备以及加强心理预期，综合分析，做出准确判断。”

大咖共话血友病管理热点问题

1.您针对血友病患者外伤出血紧急就诊流程有什么建议？

郑天文教授：中国血友病管理最主要的问题可能还是经济原因，但随着国家医保政策的改革和各慈善组织的助力，我国血友病患者家庭的经济负担明显降低，并且基本上能够接受规范的治疗。

李健教授：我在临床实践中碰到过一个脑出血的血友病患儿，在手术之前并没有进行明确诊断，幸运的是该患儿最终保住了性命。因此，我建议在加强MDT诊疗模式的同时也要对包括骨科、神经外科医生的相关宣传教育，即时判断血友病患儿情况从而准确处理。

童晓教授：血友病患者外伤出血就诊需要血液科医生/护士对于其它相关科室的充分联动，提高资源调动的效率才能最大程度上保证患者的预后。

2.儿童血友病骨关节康复治疗开展治疗最佳治疗时机是？从您的经验出发，儿童血友病骨关节康复治疗如何进行因子保护？

刘伶教授：首先我认为要对患儿的骨关节进行全面完整地评估，其次应该提高谷浓度，结合影像学功能检测和生活质量评分等指标来决定凝血因子Ⅷ的输注。建议个体化优化血友病患儿的预防治疗。

吕少萍教授：血友病患儿骨关节如果发生出血，需要第一时间输注凝血因子Ⅷ，等出血止住后再选择后续康复手段，如果是肌肉出血则要适当延长时间。出血发生后输注凝血因子Ⅷ临床中通常是没有问题的，但是对于标准预防治疗血友病患儿和家庭的认知程度仍然较为缺乏。对于患儿骨关节我们要进行包括个体身体状况以及社会层面的精准评估，找到问题所在，制定康复目标，开展具体的康复治疗。

3.从您的经验出发，如何为儿童血友病患者进行更高谷浓度的因子保护？如何在血友病患儿的围手术期进行因子保护？如何在保障手术的同时减少抑制物发生率？出现抑制物后的治疗选择是什么？您治疗儿童血友病患者抑制物的经验是什么？

温红教授：血友病患者手术要求的谷浓度较高并且维持时间较长，比较安全的维持期最好是到手术拆线后，可以降低术后出血的风险。随着治疗理念和治疗条件的不断转变和提高，血友病患儿的日常活动包括运动需要得到更高水平的保障，因此在患儿上体育课之前，我会适当提高谷浓度水平。我也希望针对儿童群体的个体化定制软件能够尽快推出，惠及更多患者。

张玉明教授：血友病患儿围手术期，抑制物浓度是一定要进行严密监测的，并且要避免在20个暴露日内进行非紧急手术以降低抑制物产生的风险。如果抑制物浓度不是非常高，我们会选择随访直至浓度降低至正常水平；如果抑制物浓度很高则立刻采取包括免疫抑制治疗在内的措施。

何丽雅教授：血友病患者需要做手术的话，我们首先会组织MDT会诊，对其进行综合评估。其次对所有患者进行定期检测抑制物，在阴性的情况下进行手术。对于发生抑制物的治疗，由于药物价格的原因，我们会在高浓度抑制物的患者中选用艾美赛珠单抗。

林雪峰教授最后总结道：“本次会议通过和各位专家探讨的血友病管理热点以及重点问题，对治疗理念和方式都有了新认知。希望我国血友病事业能够不断提升，再创新高度。”

方拥军教授总结道：“可以说通过本次会议对血友病预防治疗‘温故而知新’——血友病患者不仅需要高的疾病治疗效果更需要高生活质量。并且随着对基因的不断认知和探索，血友病遗传阻断也不断完善，能够减少医疗和社会的负担。通过对临床问题的热烈讨论，相信大家也汲取到了许多可借鉴的经验。”

参考资料：
[1].Funk M et al.Haemophilia.2002;8:98-103;[2].吴润晖等.血栓与止血学.2008,14(3):116-120.[3].李志涛,等.广东医学,2016,37(16):2406-2409.[4].EAHAD 2021 ABS034.7th interim analysis of antihemophilic factor(Recombinant)and joint health in patients with hemophilia A:AHEAD international.[5].儿童血友病诊疗规范（2019年版）[6].P Li,et al.Pediatr Invest 2019;3(1):45-49

审批编码：C-APROM/CN/ADV/0164

有效期：2023-1-20

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