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#中华医学会第一届全国淋巴细胞疾病学术大会
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EBV相关淋巴增殖性疾病现有治疗手段疗效有限，PD-1抑制剂在该领域的探索，表现出令人惊喜的前景。
2021年4月16日～18日，中华医学会第一次全国淋巴瘤疾病学术大会盛大召开，相关领域专家在会上进行了精彩的学术分享。在EB病毒（EBV）和重症淋巴细胞疾病分会场，四川大学华西医院血液病研究所所长刘霆教授进行了“EBV相关淋巴增殖性疾病创新治疗的探索和实践”专题学术分享，本文对此进行梳理。刘霆教授从EBV相关淋巴增殖性疾病的特征、治疗现状和治疗探索三方面展开了本次主题报告。
EBV属疱疹病毒科，是主要通过呼吸道传播的“亲吻病毒”，大部分为潜伏感染。EBV主要通过B细胞的CD21分子受体感染B细胞，根据潜伏期EBV编码抗原的表达不同，EBV相关的感染可分为EBV潜伏0型、Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型。在EBV感染过程中，T细胞和NK细胞被感染可能是通过长期与病毒感染细胞间的接触（synapse）而发生的，从而造成慢性活动性EBV感染（CAEBV）。EBV相关淋巴增殖性疾病谱很广，通常在儿童期就已经感染，40岁以上成人感染率可达90%，但并非所有EBV感染人群都会罹患EBV相关淋巴增殖性疾病，这与机体的免疫力相关。
目前EBV相关淋巴增殖性疾病的治疗方式主要包括抗病毒药物治疗、免疫抗体治疗、细胞免疫治疗、化疗及异基因造血干细胞移植。抗病毒药物需在病毒激酶磷酸化后才能发挥抗病毒活性，但潜伏期EBV感染细胞内并不表达所需的病毒激酶，病毒呈环状非裂解状态。因此，抗病毒药物通常对潜伏期EBV感染细胞无效，仅对EBV感染裂解复制时的病毒有效。多种药物可以诱导裂解性病毒复制，如组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）、蛋白酶体抑制剂硼替佐米等，在此基础上联合使用更昔洛韦是近年来的一些探索。针对EBV相关淋巴增殖性疾病的免疫治疗药物包括CD20利妥昔单抗等。利妥昔单抗通过靶向CD20+B细胞，使EBV特异性T细胞发挥抗病毒感染细胞和抗肿瘤的活性（ADCC作用），其单药治疗可达到63%的有效率。患者可避免经受联合化疗所带来的毒性，但利妥昔单抗仅对EBV移植后淋巴组织增生性疾病（EBV-PTLD）有效，或用于EBV阳性的B细胞淋巴瘤的治疗。细胞免疫治疗的关键是输注特异性EBV相关细胞毒性T细胞（CTLs），这种治疗的局限性在于需要时间培养CTL细胞。由于潜伏Ⅰ型无靶点，潜伏Ⅱ型免疫原性弱，仅潜伏Ⅲ型移植后淋巴增殖性疾病（PTLD）使用该治疗有效，故临床应用和效果有限。EBV相关淋巴增殖性疾病的发展有两个不良预后，EBV相关性噬血细胞综合征（EBV-HLH）和EBV相关淋巴瘤。化疗和造血干细胞移植是目前通常采用的治疗方法。对于EBV-HLH，化疗的作用在于杀灭过度活化的T细胞及控制细胞因子风暴，但其治疗效果差、易复发，需要桥接异基因造血干细胞移植。异基因造血干细胞移植是唯一能使其治愈的手段，但伴有较高的移植相关死亡率。EBV相关淋巴增殖性疾病治疗探索，PD-1抑制剂有望带来疾病长期缓解
刘霆教授以EBV-HLH为例，对EBV相关淋巴增殖性疾病的免疫治疗机制展开了论述。EBV-HLH患者T细胞高表达PD-1，具有“T细胞耗竭”和淋巴细胞脱颗粒及共刺激分子表达异常，导致不能完全清除EBV，从而持续诱发高致死性高炎性综合征。PD-1抑制剂可解除T细胞功能耗竭，使患者T细胞脱颗粒及共刺激分子表达基因上调，恢复正常细胞毒作用和抗病毒免疫，进而清除受感染的淋巴细胞。现有证据表明，慢性病毒感染均存在“T细胞耗竭”的特征，在国外已有PD-1抑制剂用于HIV和HBV的临床Ⅰ期研究，针对EBV阳性的淋巴瘤采用PD-1抑制剂治疗也已在临床上获得疗效。故从克服“T细胞功能耗竭”角度出发，开始了PD-1抑制剂治疗EBV-HLH的尝试。四川大学华西医院开展了一项使用纳武利尤单抗治疗EBV-HLH的临床试验，该实验纳入了7例反复发作、病程＞3月的复发/难治EBV-HLH患者。6/7例对治疗有反应，中位随访16个月，5例达到并持续保持临床完全缓解（CR），4例血浆及淋巴细胞内EBV-DNA转阴。但是在治疗过程中发现，和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗一样，PD-1抑制剂治疗EBV-HLH存在细胞因子释放综合征（CRS）的风险。在此基础上，华西医院已注册一项采用国产PD-1抑制剂治疗慢性CAEBV的临床研究，目前已入组患者8例，6例获得临床完全缓解。该研究还发现，随着治疗单核巨噬细胞去活化及T细胞亚群恢复平衡，T细胞恢复控制EBV感染能力，CD8+T细胞被重激活，HLH相关基因表达恢复。
刘霆教授指出，这项研究的创新性体现在，首次发现PD-1抑制剂治疗后，机体抗EBV免疫得以恢复，为临床上高致死的复发/难治EBV-HLH提供了新的免疫治疗方法。PD-1抑制剂治疗通过清除受感染的淋巴细胞，可能阻断“Cancer on the way”。此外，其他PD-1抑制剂治疗复发/难治CAEBV、NK/T细胞淋巴瘤的相关探索，同样也表现出了有效性。PD-1抑制剂治疗EBV相关淋巴增殖性疾病具有良好的临床应用价值和前景，但需要更大规模的临床试验来验证。
小结：EBV相关淋巴增殖性疾病与机体的免疫力相关，并非所有感染EBV的人都会患EBV相关淋巴增殖性疾病。
EBV相关淋巴增殖性疾病现有治疗有抗病毒药物治疗、免疫治疗、细胞免疫治疗和化疗及移植，均存在不同的局限性。
PD-1抑制剂为临床高致死性的复发/难治EBV-HLH提供了新的有效治疗方法，通过诱导自身抗病毒免疫的产生，有望实现疾病长期缓解和治愈。
专家简介
刘霆教授
教授 博士研究生导师
四川大学华西医院血液病研究所所长
四川省卫生计生首席专家（血液病学）
四川省学术技术带头人
国务院特殊津贴获得者
现任中国医师协会血液科医师分会副会长
中国CSCO抗白血病联盟副主任委员
中国医药教育学会造血干细胞移植和细胞治疗专委会副主任委员
中国康复医学会血液分会副主任委员
中国抗癌协会淋巴瘤专委会常委
中国免疫学会血液分会常委
四川省医师协会血液科医师分会会长
本文首发：医学界血液频道
本文作者：钱多乐 萝卜秃
本文审核：刘霆
责任编辑：Amelia