2021 ASCO | CAR-T引领血液肿瘤治疗变革——ZUMA系列多项研究结果更新

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ASCO在即！ZUMA系列研究有哪些新进展？先来一睹为快！

01

ZUMA-3研究II期结果证实成人R/R B-ALL患者接受KTE-X19治疗后显著获益，安全可控

急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）是一种恶性血液系统疾病，目前治疗以化疗和造血干细胞移植为主，随着小分子药物和免疫治疗的不断涌现，儿童患者的治愈率有了大幅提升，但成人复发/难治患者的预后仍有很大提升空间；
ZUMA-3是一项I/II期多中心研究，在R/R B-ALL成人患者中评价了KTE-X19的有效性和安全性。2019 ASCO年会上公布的I期研究结果令人鼓舞（Shah et al.ASCO 2019#7006）。在今年ASCO年会上，将首次公布关键研究的II期结果。
截至2020年9月，入组的71例成人R/R B-ALL患者中有55例接受了KTE-X19治疗，中位随访时间为16.4个月（范围：10.3-22.1）。基线情况为，中位年龄40岁（范围：19-84岁），中位BM原始细胞65%（范围：5-100），47%的患者既往接受过≥3种治疗，45%、22%和42%的患者既往分别接受过倍林妥莫双抗（blinatumomab）、伊珠单抗奥唑米星（inotuzumab ozogamicin）或同种异体干细胞移植（allo-SCT）。
整体的完全缓解（CR）/CRi率为71%（95%CI，57%-82%），包括56%CR和15%CRi。31%的有应答者获得持续缓解。中位缓解持续时间（DOR）、无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）分别为12.8个月（95%CI，8.7–NE）、11.6个月（95%CI，2.7–15.5）和18.2个月（95%CI，15.9–NE）。在获得缓解的患者中，中位RFS和OS分别为14.2个月（95%CI，11.6–NE）和未达到（95%CI，16.2–NE）。CR/CRi患者的微小残留病（MRD）率为97%。在既往接受倍林妥莫双抗治疗的25例患者中，CR/CRi率是60%[在去年ASH会议上也曾有报道，儿童和年龄小于25岁的成人患者中，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗前使用倍林妥莫双抗与CD19 CAR-T细胞治疗后复发增加和无事件生存期降低相关]。10例患者（18%）在KTE-X19输注后中位98天接受后续allo-SCT，不删失allo-SCT时，中位DOR仍保持不变。
95%的患者发生≥3级不良事件（AEs），最常见的是贫血（49%）和中性粒细胞减少症[49%（发热13%）]。≥3级细胞因子释放综合征（CRS）（Lee at al.Blood 2014）和神经系统事件的发生率分别为24%和25%，且通常是可逆的。其中发生了2例5级KTE-X19相关事件（脑疝，n=1；脓毒性休克，n=1）。CRS和神经系统事件发生的中位时间分别为5天和9天，中位持续时间分别为7.5天和7天。CR患者的中位CAR-T细胞峰值水平（细胞/µl）为40.5（范围：1.3-1533.4）。在持续应答者中，第9个月时检测不到CAR-T细胞。
结论：中位随访16.4个月后，KTE-X19在经过强化治疗的R/R B-ALL成人患者中显示了令人信服的临床获益，缓解患者尚未达到中位OS，不良事件可逆可控。

02

高肿瘤负荷患者肿瘤免疫微环境与Axi-cel疗效相关性分析

有利的肿瘤免疫微环境（Tumor immune microenvironment，TME）和较强的CAR-T扩增可能克服患者高肿瘤负荷（Tumor burden，TB）问题，并提高Axicabtagene ciloleucel（Axi-cel）治疗大B细胞淋巴瘤（LBCL）持久疗效。

Axi-cel是全球首个获批用于治疗≥2线治疗后复发/难治性大B细胞淋巴瘤的CD19 CAR-T产品。在关键性研究ZUMA-1中，治疗前（pretreatment，preTx）高TB患者转归至标准化TB，CAR-T细胞的扩增峰值与治疗前低TB患者相比表达水平更低，以及高TB患者持久缓解率也更低（＜30%VS＞60%）^[1]。此外输注CAR-T细胞后CD8⁺、CCR7⁺ CD45RA⁺的表达量以及preTx TME中有利的免疫相关因素也与Axi-cel疗效具有相关性^[1-2]。
目前关于影响Axi-cel治疗有效性的潜在原因及机制尚不明确。为进一步分析ZUMA-1研究中Axi-cel治疗高TB患者所面临的挑战，该研究纳入了ZUMA-1 I期和II期队列1-3患者（1期和2期队列1+2，≥2年随访；队列3，≥6个月随访），系统分析了这些患者preTx TME特征（包含多重免疫组织化学分析n=18，基因表达分析n=30）^[2-3]、CAR-T细胞产品特征和其他协变量^[1]，评价这些相关因素与临床疗效的相关性。
注：研究中以ZUMA-1 1期和2期队列1+2的中位TB（根据SPD）作为TB临界值（高TB＞3721 mm² VS低TB≤3721 mm²)；持续缓解是指在数据截止时仍处于持续缓解的患者
研究提示有利的免疫TME，包含抑制性髓细胞标志物活性降低（ARG2、TREM2低表达）和T/M比值升高，以及较强的CAR-T细胞扩增有助于Axi-cel克服治疗患者高TB问题，为这部分患者提供了新的治疗策略的数据支持。研究结果如下：● 治疗无缓解或复发但不伴CD19表达缺失的患者，PreTx TME免疫特征相关抑制性髓细胞标志物活性升高，最显著的是ARG2、TREM2和IL-8基因表达升高。
● 治疗前活检样本中ARG2、TREM2表达水平与CD8+T细胞表达量呈负相关。
● Axi-cel输注后，与复发的高TB患者相比，获得持久缓解的高TB患者preTx TME中ARG2和TREM2表达水平较低，CAR-T细胞扩增更强。
● 治疗前活检样本中T细胞/抑制性髓细胞标志物高比值（T/M比值）与CAR-T细胞扩增（标准化TB峰值和峰值）及高TB患者的持久缓解呈正相关。

03

ZUMA-2：KTE-X19在治疗诊断后24个月内进展的复发/难治性套细胞淋巴瘤中的结果
KTE-X19已在美国和欧盟批准用于治疗R/R套细胞淋巴瘤（MCL）。在ZUMA-2研究中，客观缓解率（ORR）为92％（CR为67％，ASH 2020）。此次ASCO大会公布了以POD24作为不良预后指标（Br J Haematol，2019）对比KTE-X19治疗后有POD24和无POD24患者的随访数据。研究结果如下：
高危的疾病特征在有POD24（n=33）和无POD24（n=35）的患者中很常见，然而有POD24的患者具有更高的肿瘤负荷和乳酸脱氢酶（LDH）高表达，并且更多的表现为母细胞形态MCL。有POD24（n=28）和无POD24（n=32）患者的ORR分别为93％和91％，CR率为61％和72％。有和无POD24的患者的中位无进展生存期（PFS）分别为11.3个月（0.9-30.3）和29.3个月（0-35.9）。两组均未达到DOR和OS。
伴和不伴POD24患者最常见的≥3级AEs是中性粒细胞减少症（91％ vs 80％）、血小板减少症（61％ vs 46％）和贫血（55％ vs 51％）；≥3级CRS和神经系统事件的发生率分别为9％ vs 20％和27％ vs 34％。两组均未发现5级CRS或者与KTE-X19相关的继发性癌症或可复制的逆转录病毒。
在有和无POD24的患者中，CAR-T细胞中位峰值水平和中位曲线下面积分别为53.4个细胞/µl（0.2-2566）和583.4个细胞/µl（1.8-27743.6）vs 112.4个细胞/µl（0.2–2589）和1588.3细胞/µl（3.8–27238.7）；到12个月时，持续缓解的患者中B细胞的检出率为8/11（73％）vs 7/15（47％）。
结论：
KTE-X19在所有患者中具有高的CR率，未达到中位DOR和OS。与无POD24的患者相比，有POD24的患者往往存在更具侵袭性的高危特征（肿瘤负担，LDH水平和母细胞形态MCL），并且其CAR-T细胞扩增和PFS较低。早期使用CD19的CAR-T细胞疗法可能会使已知具有高风险因素的MCL患者受益。

04

更新分析ZUMA-5中POD24的R/R iNHL患者接受Axicabtagene Ciloleucel治疗后的长期随访数据
惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）无法完全治愈，对于接受一线系统性治疗后，24个月内出现疾病进展即POD24的患者，往往生存率较差，目前针对这类型具有高危特征的患者缺乏高效的治疗方案，存在未被满足的临床需求。
此次ASCO大会更新了ZUMA-5中初次使用含抗CD20抗体的化学免疫治疗后2年内出现疾病进展（POD24）的具有高风险特征的复发/难治性（R/R）惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）患者接受Axi-cel治疗后的长期随访数据。
研究结果：当≥80例接受治疗的FL患者随访≥18个月时，更新疗效分析。129例患者中，81例患者[63%，68滤泡性淋巴瘤（FL），13例边缘区淋巴瘤（MZL）]伴有POD24，48例患者（37%；40例FL，8例MZL）不伴POD24。伴和不伴POD24患者的中位既往治疗线数分别为3和3.5。伴与不伴POD24的患者的高风险因素包括III/IV期疾病，分别为83%和94%；≥3 FLIPI，分别为44%和43%；高TB（根据GELF标准评定），分别为51%和44%；前一次治疗难治的患者，分别为77%和63%。
在中位随访23.3个月时，POD24（n=61）和不伴POD24（n=37）可评价患者的ORR均为92%（CR率分别为75%和86%）。在数据截止时，52%有POD24的患者和70%无POD24的患者处于持续缓解状态。两组均未达到中位缓解持续时间、无进展生存期和总生存期；18个月估计率分别为60%和78%、55%和84%以及85%和94%。
伴和不伴POD24的患者中≥3级不良事件的发生率相似（84%和88%），包括血细胞减少（69%和65%）和感染（15%和21%），分别有9%和2%的患者发生≥3级CRS；各有17%的患者发生≥3级神经系统事件（NEs），CRS（各4天）和NE（8天和7天）的中位至发作时间相似；以及CRS（7天和5天）和NE（11天和13天）的中位持续时间也相似。
在可评价疗效的FL患者中，伴和不伴POD24患者的中位CAR-T细胞峰值水平相似（35.8个细胞/μl和34.5个细胞/μl），关键炎性生物标志物峰值水平也相似。
结论：Axi-cel在POD24 iNHL患者（高危疾病人群）中显示了较高的持久缓解率。除PFS率外，组间疗效结果以及安全性和药理学特征基本相当。

参考资料：

[1]Blood Adv.2020；4:3268

[2]Galon et al.ASCO 2020.#3022

[3]Rossi et al.AACR 2018.#LB-016

[4]Favorable tumor immune microenvironment(TME)and robust chimeric antigen receptor(CAR)T-cell expansion may overcome tumor burden(TB)and promote durable efficacy with axicabtagene ciloleucel(axi-cel)in large B cell lymphoma(LBCL).Abstract 7536

[5]One-Year Follow-Up of ZUMA-2,the Multicenter,Registrational Study of KTE-X19 in Patients With Relapsed/Refractory Mantle Cell Lymphoma，Wang et al.ASH 2020#1120.

[6]Time to progression of mantle cell lymphoma after high-dose cytarabine-based regimens defines patients risk for death，Visco et al.Br J Haematol 2019.

[7]Outcomes with KTE-X19 in patients(pts)with relapsed/refractory(R/R)mantle cell lymphoma(MCL)in ZUMA-2 who had progression of disease within 24 mo of diagnosis(POD24)，Wang et al,ASCO 2021.

[8]Phase 2 results of the ZUMA-3 study evaluating KTE-X19,an anti-CD19 chimeric antigen receptor(CAR)T-cell therapy,in adult patients(pts)with relapsed/refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia(R/R B-ALL).Oral Abstract#7002

[9]Outcomes in ZUMA-5 with axicabtagene ciloleucel(axi-cel)in patients(pts)with relapsed/refractory(R/R)indolent non-Hodgkin lymphoma(iNHL)who had the high-risk feature of progression within 24 months from initiation of first anti-CD20–containing chemoimmunotherapy(POD24).2021 ASCO Annual Meeting,Poster Abstract#7515.

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