KRd-ASCT方案有效提升MM患者MRD阴性率，更有CTC助力MM 生存预测lEHA 2021

Original 医学界血液频道医学界血液频道 2021-12-24

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EHA 2021，告诉你MRD阴性在MM患者诊疗过程中的独特价值！

2021年6月9日-6月17日，第26届欧洲血液学协会（EHA）年会受新冠疫情的影响以虚拟会议的模式召开。会上有两项口头发言，分别评估了微小残留病灶（MRD）和循环肿瘤细胞（CTC）水平在多发性骨髓瘤（MM）患者诊疗过程中的价值。医学界血液频道整理了相关内容，大家快来看看吧！

本期提要
1.FORTE研究：KRd-ASCT方案促进MRD转阴，拉平各种风险MM患者PFS
2.GEM2012研究：CTC升高有效预测MM患者PFS，应强化治疗至MRD转阴

FORTE研究：KRd-ASCT方案促进MRD转阴，拉平各种风险MM患者PFS

摘要号：S182

细胞遗传学异常是MM的重要预后因素，在高危患者中更是要选择最合适的治疗方法，以降低患者的MRD指标，进一步改善患者的预后。MM的治疗方案层出不穷，最近在EHA 2021大会上就有相关的临床试验，比较了卡非佐米-来那度胺-地塞米松+自体造血干细胞移植（KRd-ASCT）方案、单纯卡非佐米-来那度胺-地塞米松（KRd12）方案和卡非佐米-环磷酰胺-地塞米松+自体造血干细胞移植（KCd-ASCT）方案的诱导/巩固治疗效果，同时还比较了KR/R方案维持治疗的效果，发现KRd-ASCT方案更能促进患者的MRD转阴，同时还与无进展生存（PFS）延长有关！

图1.1 Roberto Mina介绍了这项研究

这项由欧洲骨髓瘤网络带来的II期临床多中心随机开放标签FORTE研究（NCT02203643）共纳入了474名新诊断的MM患者，其中396名被纳入分析。研究在诱导/巩固治疗阶段将患者随机分为三组，分别接受KRd-ASCT方案、KRd12方案和KCd-ASCT方案治疗。在维持阶段将患者随机分为两组，分别接受卡非佐米-来那度胺（KR）方案或单纯来那度胺（R）方案治疗。

图1.2 研究共分为两个阶段

第一次随机化后中位随访51个月的结果显示，KRd-ASCT方案能比KRd12方案和KCd-ASCT方案分别降低39%（p=0.0084）和46%（p＜0.001）的疾病进展风险，但KRd12方案和KCd-ASCT方案之间不存在显著性的差异（p=0.45）。在第二次随机化后中位随访37个月的结果显示，KR方案维持治疗能比R方案降低36%的疾病进展风险（p=0.02294）。

图1.3 KRd-ASCT方案诱导/巩固和KR方案维持治疗效果较好

此次的报告还把目光集中到了不同风险的MM患者身上。研究根据患者的荧光原位杂交（FISH）检测结果对患者进行风险分组，其中del17p、t（4；14）、t（14；16）、del1p、3个拷贝的gain（1q）或≥4个拷贝的amp1q被认为是高危细胞遗传学异常。通常情况下，患者存在1个异常即被认为是高危MM患者，存在≥2个异常被认为是双打击患者，没有这些异常的患者则属于标准风险组。

图1.4 研究根据风险将患者分为三组

诱导/巩固阶段的结果显示，标准风险的患者接受KRd-ASCT方案的治疗后，治疗效果比接受KRd12方案（HR 0.47，p=0.05）和KCd-ASCT方案（HR 0.38，p=0.01）的患者更好，这三种治疗组患者的4年PFS率分别为80%、67%和57%。

而在高风险患者中，KRd-ASCT方案同样效果不错，三组患者的4年PFS率分别为62%、45%和45%，KRd-ASCT方案的治疗效果相比KRd12方案（HR 0.6，p=0.04）和KCd-ASCT方案（HR 0.57，p=0.01）更好。

在双打击患者中，结果略有不同。KRd-ASCT方案依旧优于KCd-ASCT方案（HR 0.49；p=0.03），但与KRd12方案（HR 0.6，p=0.04）相比差异不大，三组患者的4年PFS率分别为55%、31%和33%。

图1.5 三种风险患者均受益于KRd-ASCT方案

此外，在del17p患者（HR 0.61，p=0.3）、t（4；14）患者（HR 0.59，p=0.2）和gain（1q）患者（HR 0.45，p=0.02）中，KRd-ASCT方案似乎也比KRd12方案效果更好。

在del1p患者中，KRd-ASCT方案（HR 0.24，p=0.06）和KRd12（HR 0.33，p=0.09）似乎也都比KCd-ASCT方案更好。然而，在amp1q患者中，这几种治疗方案的疗效都不太理想。

图1.6 细胞遗传学异常对治疗效果有明显影响

在1年MRD转阴率方面，KRd-ASCT方案在标准风险（50%）、高风险（50%）和双打击（47%）患者中的表现相当。KRd12方案的MRD转阴率相比较而言略逊于KRd-ASCT方案，三种风险患者的MRD转阴率分别为36%、39%和25%，不难发现KRd12方案在双打击患者中的表现欠佳。

而KCd-ASCT方案在三种风险患者中的MRD转阴率分别为48%、29%和17%，但在高风险和双打击患者中的表现明显更差。而在高风险和双打击患者中，MRD转阴后的4年PFS率和标准风险患者相当，分别为87%、87%和83%。

图1.7 KRd-ASCT方案在各种风险患者中表现相当

图1.8 MRD转阴后各种风险患者的PFS预后相当

在维持治疗阶段，不论风险和存在何种细胞遗传学异常，KR方案似乎都能比R方案带来更好的患者预后，提高患者的3年PFS率。

KR方案的PFS率在标准风险（90% vs 73%，HR 0.42，p=0.06）、高风险（69% vs 56%，HR 0.6，p=0.04）和双打击（67% vs 42%，HR 0.53，p=0.1）患者中均有这种趋势，在del17p患者（HR 0.59，p=0.37）、t（4；14）患者（HR 0.59，p=0.3）、gain（1q）患者（HR 0.54，p=0.07）和del1p（HR 0.23，p=0.08）患者中也有类似的发现，但在amp1q（HR 0.83，p=0.7）患者中却未发现这种趋势。

图1.9 各种风险的患者中KR方案似乎都能带来更好疗效

图1.10 大部分异常的患者似乎都能从KR方案中获益

这一研究表明，KRd-ASCT方案诱导/巩固和KR方案维持治疗对于各种风险的MM患者都很有效。KR方案能为高风险和双打击患者带来很好的维持治疗效果，而KRd-ASCT方案更是能在诱导/巩固阶段持促进MRD转阴，让不同风险的患者都获得相似的PFS预后。研究人员指出，或许未来高风险的MM患者在治疗中可以选择KRd-ASCT这一方案。

GEM2012研究：CTC升高有效预测MM患者PFS，应强化治疗至MRD转阴

摘要号：S185

MM患者的修订前的国际分级系统（ISS）分级主要关注了患者的肿瘤负担，而修订后的ISS（R-ISS）则进一步考虑到了细胞遗传学上的差异，为预测患者的生存预后提供了更多信息。但骨髓样本很难反应MM患者的整体疾病情况，而CTC则尤其适合量化MM患者整体的肿瘤负担。近日的EHA 2021大会上就有相关的研究公布，发现CTC升高可有效预测MM患者的无进展生存（PFS）。

图2.1 Juan-JoséGarcés介绍了这项研究

图2.2 CTC或能更好反映患者整体肿瘤负担

这项由西班牙纳瓦拉大学健康研究所应用医学研究中心领衔的III期临床全国随机开放标签多中心GEM2012 MENOS65研究（NCT01916252）纳入了375名符合移植条件的患者，患者均接受了硼替佐米-来那度胺-地塞米松（VRD）诱导治疗以及自体移植，随后根据MRD情况决定了后续的巩固治疗方案。研究人员通过EuroFlow检测了患者在诊断时外周血中的CTC水平以及整个治疗过程中骨髓的MRD情况。

图2.3 患者经历了诱导/自体移植/巩固治疗

检测结果显示，92%的患者外周血中存在CTC，而检测出的CTC水平与疾病分期更晚、乳酸脱氢酶（LDH）水平更高的一级高危细胞遗传学特征有关，提示CTC水平跟疾病的恶化存在一定关系。但形态学（R²=0.35，p＜0.0001）和流式细胞术（R²=0.41，p＜0.0001）分析显示，外周血中的CTC水平和骨髓中的肿瘤负荷并不完全相关。

图2.4 CTC水平高可能意味着疾病更严重

图2.5 骨髓中的血浆细胞和CTC存在非线性关系

研究根据CTC水平将患者分为四组，第0组为CTC 0%，第1组为CTC 0%～＜0.24%，第2组为CTC 0.24%～＜2.88%，第3组为CTC≥2.88%。在中位随访5年之后发现，四组患者的中位PFS分别为未达到、达78个月、达47个月和达23个月（p＜0.0001），患者的5年总生存（OS）率分别为100%、81%、69%和50%，四组之间的差异颇为明显（p=0.0002）。

图2.6 CTC水平高的患者PFS和OS风险都明显上升

进一步的分析发现，骨髓特征并不能很好地预测患者的PFS和OS，但是高CTC水平与患者的PFS（HR 1.1，95%CI 1.0-1.2；p=0.01）以及OS（HR 1.14，95%CI 1.01-1.3；p=0.03）存在明显的相关性。与没有检测出CTC的患者相比，CTC≤0.24%的患者疾病进展风险达到了4.9倍（p=0.006），CTC≥0.24%的患者风险更是达到了9.5倍（p=0.0002）。类似地，与没有检测出CTC的患者相比，CTC≥0.24%的患者的死亡风险也是增加到了1.8倍（p=0.02）。

图2.7 CTC升高的患者只有MRD转阴才能改善预后

研究进一步分析了CTC升高患者的预后情况。CTC第2组和第3组患者即使获得了疾病完全缓解（CR），其中位PFS还是只有59个月和48个月，预后还是明显比尚未达到中位PFS的第0组和第1组要差（p=0.004）。而MRD转阴则不然，如果患者能够获得MRD转阴的治疗效果，那么就能消除CTC水平对预后的影响（p=0.12）。

图2.8 CTC≥0.24%的患者预后总是比较差

在标准风险的MM患者中，不同CTC水平患者的PFS预后存在明显的差异（p=0.0017），但在高风险MM患者中总体而言，CTC水平并没有体现出其对患者PFS的影响（p=0.062）。不过，无论患者的细胞遗传学风险如何，CTC≥0.24%的患者PFS预后总是比较差，一定程度上还是反应了CTC对于患者生存预后的影响。

最后，研究人员综合分析了患者的CTC水平、ISS分析、LDH水平、细胞遗传学风险，发现仅有CTC水平对患者的PFS和OS有影响。CTC＜0.24%的患者中，PFS预后更差（HR 3.47，95%CI 1.09-11.1；p=0.04），在CTC≥0.24%的患者中，更是发现PFS（HR 5.48，95%CI 1.64-18.3；p=0.006）和OS（HR 1.56，95%CI 1.01-2.4；p=0.04）预后都更差。

实际上，CTC水平可能的确需要被纳入到目前的疾病风险分层体系中来。此次的研究表明，诊断时检测的CTC水平甚至能从R-ISS分期I/II期的患者中挑出预后较差的患者，而诊断时CTC检测不到的患者往往能获得PFS≤5年的良好预后。诊断时的CTC水平对于患者的预后具有很大影响。

图2.9 CTC水平对于疾病预后有很大意义

这项研究发现，符合移植条件的MM患者外周血中的CTC水平对于患者的预后具有重大意义，CTC水平升高可作为患者预后较差的独立危险因素。诊断时的检测不到CTC的患者往往能获得长期生存。而在CTC水平升高的患者中，仅将患者治疗到CR还是不够的，要使患者获得MRD转阴的效果，才能有效避免不良预后。研究人员认为，CTC水平应当在今后成为MM患者诊断过程中的检测指标之一，以指导患者后续的治疗决策。