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#血液周刊
53个
1.Blood：Umbralisib在激酶抑制剂不耐受的CLL患者中具有优异的疗效和良好的安全性。
2.Haematologica：popPK模型助力儿童ALL实现培门冬酰胺酶治疗的个体化。
3.Blood：初诊AML中，不同IDH突变亚组并发其他基因突变的预后意义不一。
4.Blood：明确RS患者的基因组和转录组特征，有助于发现新的治疗靶标。
5.AJH：wKCD可作为不适用来那度胺的复发MM患者的有效治疗方案。
6.Blood Advances：AML患者关键时间点NGS MRD状态可预测其临床结局。
7.新药：泽布替尼新适应症上市申请获美国FDA受理。
>>>> 1.Blood：Umbralisib在激酶抑制剂不耐受的CLL患者中具有优异的疗效和良好的安全性。
有研究者开展了一项II期临床研究，评估了既往对布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）或磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂（PI3Ki）治疗不耐受，并需要接受治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者接受Umbralisib的治疗疗效及安全性，相关结果近日发表在Blood杂志。该研究共纳入了51例患者，其中44例为BTKi不耐受、7例为PI3Kδ抑制剂不耐受。导致患者中断既往激酶抑制剂治疗最常见的不良事件（AE）为皮疹、关节痛和房颤。患者中位年龄为70岁，既往接受治疗的中位线数为2，其中伴del17p和/或TP53突变的患者占24%，而IGHV未突变的患者占65％。患者中位无进展生存期（PFS）为23.5个月，其中58%的患者缓解持续时间优于既往接受激酶抑制剂治疗时。Umbralisib相关的最常见≥3级AEs是中性粒细胞减少症、白细胞增多症、血小板减少症、肺炎和腹泻。6例患者因AE停用了Umbralisib。该研究结果表明，Umbralisib在既往激酶不耐受的CLL患者中具有持久的疗效应答和良好的耐受性。本周专家视角：以BTKi为代表的小分子靶向药物的临床应用，使得CLL的治疗进入到了分子靶向治疗时代。既往多项研究显示停用激酶抑制剂是CLL治疗目前面临的挑战之一，其中常见的原因是治疗过程中出现不可耐受的AE。
Umbralisib是一种新型的高选择性PI3Kδ/CK1ε抑制剂，前期研究表明其在CLL患者中具有很好的活性和耐受性。近日，Blood杂志上发表的一项研究结果显示Umbralisib有望为既往激酶抑制剂不耐受的CLL患者提供新的治疗选择。>>>> 2.Haematologica：popPK模型助力儿童ALL实现培门冬酰胺酶治疗的个体化。
有研究者为了探索儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）培门冬酰胺酶活性水平的变异性，建立了群体药代动力学（popPK）模型。近日，其相关结果发表在Haematologica杂志上。该研究根据DCOG ALL-11流程对92例儿童ALL患者进行了治疗，并使用治疗药物监测来实现培门冬酰胺酶治疗剂量的个体化。研究结果显示，培门冬酰胺酶在前12.7天的清除率为0.084L/d/m2，后续每天以0.082 L/d/m2的速度增加。另外，患者的培门冬酰胺酶清除率在感染期间和诱导治疗期间，较强化和维持诱导治疗期间相比，升高38％和11%-19％（p＜0.001）。因此，研究者们建议将儿童ALL治疗中培门冬酰胺酶的目标活性水平定为100 IU/L，负荷剂量为800 IU/m2（诱导）和600 IU/m2（强化）。该研究表明，可以通过体表面积（BSA）、治疗时间段和感染的发生来解释儿童ALL的培门冬酰胺酶活性水平的差异。本周专家视角：培门冬酰胺酶是儿童ALL患者治疗方案中重要组成药物之一。培门冬酰胺酶的活性水平在不同患者间和同一患者体内均存在很大的变异性。近日，有研究通过popPK模型，制定了儿童ALL治疗中培门冬酰胺酶起始剂量和剂量调整的指南。该研究显示使用该popPK模型，可以进一步对儿童ALL治疗中的培门冬酰胺酶治疗实现个体化，保证患者安全性的前提下，提高每一位患者的疗效。>>>> 3.Blood：初诊AML中，不同IDH突变亚组并发其他基因突变的预后意义不一。
有研究者依托3项来自法国急性白血病协会的前瞻性临床试验的数据，回顾性分析了接受强化化疗（IC）治疗伴异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变初诊急性髓系白血病（AML）患者的预后。其相关结果近日发表在Blood杂志。该研究共纳入319例患者，其中127例伴IDH1突变，135例伴IDH2R140突变，57例伴IDH2 R172突变。多变量分析结果显示：在伴IDH1突变的患者中，NPM1突变的存在是患者具有更好总生存（OS）的唯一因素（P＜0.0001）；
在IDH2 R140突变的患者中，正常的核型（P=0.008）和NPM1突变（P=0.01）是患者具有更好OS的预测因素；
在IDH2 R172突变的患者中，血小板计数是影响患者OS唯一因素（P=0.002）。
纳入该研究的患者中有71例（36％）在首次完全缓解（CR1）时接受了异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT），且与未接受Allo-HSCT的患者相比，具有更长的OS（P=0.03）和无病生存期（DFS）（P=0.02）。该研究表明，在伴IDH突变的初诊AML中，不同IDH突变亚型的患者其并发其他基因突变对预后的意义不一，应进行更细化的预后分层。本周专家视角：近年来，随着IDH1/2抑制剂的出现，伴IDH突变，并接受IC治疗的初诊AML患者的预后以及是否接受Allo-HSCT巩固治疗的患者预后，受到了广泛的关注。
近日，Blood杂志上的一项研究结果提示，在未来的临床试验中有必要根据IDH突变亚型对伴IDH突变初诊AML患者进行更细化的预后分层管理。且Allo-HSCT可改善IDH1/2突变型AML的OS，应将其纳入这一特殊类型AML患者的常规治疗策略。>>>> 4.Blood：明确RS患者的基因组和转录组特征，有助于发现新的治疗靶标。
有研究者通过全基因组测序（WGS）和RNA表达数据分析了CLL中Richter转化（RS）患者的基因组和转录组特征及相关性。其结果于近日发表在Blood杂志。该研究在17例患者中进行了配对外周血CLL（PB-CLL）和RS活检组织的WGS。结果显示，RS富含CLL驱动程序中的不良预后突变以及DNA损伤反应（DDR）途径中的基因。另外，在非编码基因组中，研究者们在RS中发现了影响关键免疫调节基因的调节区，包括BTG2、CXCR4、NFATC1、PAX5、NOTCH-1、SLC44A5、FCRL3、SELL、TNIP2和TRIM13。此外，配对的PB-CLL和RS组长样本之间的全基因组突变特征之间的差异，暗示着DDR是驱动转化的主要机制。该研究通过WGS和RNA表达数据的综合分析有助于鉴定与RS转化有关的新型基因组相关性。本周专家视角：CLL向高度侵袭性B细胞淋巴瘤的转化被称为Richter综合征（RS），这类患者虽然在CLL中罕见，但预后差缺乏有效的治疗手段。RS患者的基因组和转录组的特征及相关性目前尚不清楚。
近日，一项研究对RS患者的WGS和RNA表达数据的综合分析大大扩展了以前的靶向方法，并且有助于鉴定与RS转化有关的新型基因组相关性，可以将其作为治疗靶标，为临床研究药物的未来选择提供了依据。>>>> 5.AJH：wKCD可作为不适用于来那度胺的复发MM患者的有效治疗方案。
有研究者开展了一项单臂、II期临床研究（MCRN-003/CCTGMYX.1），旨在探索无免疫调节剂（IMiD）方案在复发多发性骨髓瘤（MM）患者中的疗效和安全性。相关结果近日发表在The American Journal of Hemalotogy杂志。该研究共纳入了76例不适合使用IMiD来那度胺的复发MM患者，均接受每周1次卡非佐米联合环磷酰胺和地塞米松（wKCd）方案治疗。研究结果显示，患者的总有效率（ORR）为85%；中位OS和PFS分别为27个月和17个月。进一步分析显示，具有高风险的细胞遗传学特征的患者具有更差的ORR（P=0.013）和更短的中位OS（P=0.002）。治疗中，患者最常见的≥3级非血液学AE是感染，血管性疾病和心脏性疾病。该研究表明，wKCd可作为不适合来那度胺复发MM患者的一种安全而有效的治疗方案。本周专家视角：MM目前仍不可治愈，所有患者终将面临复发或难治。为复发MM患者选择合适的治疗方案，需要综合多方面的因素去考虑。其中患者既往治疗用药和耐受情况是需要考虑的主要因素之一。
对于因来那度胺耐药或不耐受而不适合继续使用来那度胺的复发MM患者，近日的一项研究结果提示，wKCd方案是一种高效安全的选择，可用于临床实践。>>>> 6.Blood Advances：AML患者关键时间点NGS MRD状态可预测其临床结局。
有研究者探索了在AML诱导化疗后首次达到完全缓解（CR1）和首次巩固化疗后两个时间截点，使用二代测序（NGS）检测的微小残留病（MRD）状态对患者预后的临床意义，该结果近日发表在Blood Advances杂志。该研究纳入了国立台湾大学医学院的335例初诊非急性早幼粒细胞白血病（M3）的AML成人患者。研究者们从这些患者的CR1（第一个时间点）和首次巩固化疗（第二个时间点）后从骨髓细胞中获得了54个基因的靶向NGS。排除DTA突变后，有46.4％的患者在第一时间点通过NGS可检测到MRD（MRD1st），28.9％的患者在第二时间点通过NGS可检测到MRD（MRD2nd）。在任一时间点通过NGS均可检测到MRD的患者，其累积复发率明显更高，无复发生存期和OS较短。多因素分析结果显示，MRD 1st阳性和MRD 2nd阳性都是独立的不良预后因素。然而，MRD 1st阳性但MRD 2nd阴性的患者，与MRD 1st和MRD 2nd均为阴性的患者相比，具有类似的预后。该研究表明，NGS MRD阳性，特别是MRD 2nd阳性，可以帮助预测AML患者的临床结局。本周专家视角：NGS可以同时检测各种突变，并适用于大部分AML患者，但其用于监测MRD的最佳时间点以及临床意义需要进一步阐明。
近日，有研究发现AML患者诱导治疗达CR1和首次巩固化疗后，NGS MRD状态显著影响患者预后，且首次巩固化疗后NGSMRD状态对患者预后影响更大。该研究结果有望指导临床实践，并通过关键时间截点的NGS MRD状态为AML患者制定个体化后续治疗策略。>>>> 7.新药：泽布替尼新适应症上市申请获美国FDA受理。日前，美国食品药品监督管理局（FDA）已受理泽布替尼（Zanubrutinib）用于治疗既往接受过≥1线含抗CD20单克隆抗体疗法的成人边缘区淋巴瘤（MZL）患者的新适应症上市申请，并授予其优先审评资格。泽布替尼在针对MZL的临床试验中显示出鼓舞人心的疗效和良好的耐受性，为该类缺乏有效治疗手段的患者提供了一种新的治疗选择。本周专家视角：泽布替尼这一新适应症上市申请主要基于一项泽布替尼用于治疗复发或难治性MZL患者的单臂开放性多中心II期MAGNOLIA临床试验结果。
MAGNOLIA临床试验初步结果显示，泽布替尼在复发或难治性MZL患者中ORR为74.2%，临床受益率近90%，表明其在该类患者中具有优异的疗效。此次泽布替尼用于复发或难治性成人MZL患者的新适应症上市申请获美国FDA受理，一旦获批将有望改善该类患者整体预后。专家简介
王亚非教授
博士、副主任医师、硕士研究生导师、天津肿瘤医院血液科行政副主任。1996年于山东医科大学临床医学系学士毕业，2005年于中国协和医科大学博士毕业。目前任中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、天津市医师协会血液学专业委员会、天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会等多个学术组织的常委或委员。主要从事多发性骨髓、造血干细胞移植、淋巴瘤等疾病的基础与临床研究，在相关领域发表多篇SCI论文，临床诊疗经验丰富，对这些疾病的预后分层诊断与个体化治疗有自己体会与经验。
参考资料：
[1].Anthony R Mato,Nilanjan Ghosh,Stephen J Schuster,et al.Phase 2 study of the safety and efficacy of umbralisib in patients with CLL who are intolerant to BTK or PI3Kδinhibitor therapy.Blood.2021 May 20;137(20):2817-2826.[2].Robin Q H Kloos,Ron Mathôt,Rob Pieters,et al.Individualized dosing guidelines for PEGasparaginase and factors influencing the clearance:a population pharmacokinetic model.Haematologica.2021 May 1;106(5):1254-1261.[3].Matthieu Duchmann,Jean-Baptiste Micol,Nicolas Duployez,et al.Prognostic significance of concurrent gene mutations in intensively treated patients with IDH-mutated AML:an ALFA study.Blood.2021 May 20;137(20):2827-2837.[4].Jenny Klintman,Niamh Appleby,Basile Stamatopoulos,et al.Genomic and transcriptomic correlates of Richter transformation in chronic lymphocytic leukemia.Blood.2021 May 20;137(20):2800-2816.[5].Christopher P Venner,Richard LeBlanc,Irwindeep Sandhu，et al.Weekly carfilzomib plus cyclophosphamide and dexamethasone in the treatment of relapsed/refractory multiple myeloma:Final results from the MCRN-003/MYX.1 single arm phase II trial.Am J Hematol.2021 May 1;96(5):552-560.[6].Cheng-Hong Tsai,Jih-Luh Tang,Feng-Ming Tien,et al.Clinical implications of sequential MRD monitoring by NGS at 2 time points after chemotherapy in patients with AML.Blood Adv.2021 May 25;5(10):2456-2466.本文首发：医学界血液频道
本文作者：医学界血液频道
本文审核：血液肿瘤教研室
责任编辑：Amelia