抗CD38单克隆单抗如何应用于NDMM患者？一文给你理全了！｜ASH学习笔记

Original 医学界血液频道医学界血液频道 2021-12-24

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本文导读

达雷妥尤单抗是一种全人源、靶向CD38的单克隆抗体，在评估其单药用于治疗经多线治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者的最初临床研究中，达雷妥尤单抗显示出了显著的抗MM活性和良好的安全性。近年来，研究者们公布了大量针对抗CD38单克隆抗体在新诊断MM（NDMM）中应用的临床研究结果。MM的治疗前景正在迅速变化，本文主要汇总了抗CD38单克隆抗体联合方案在NDMM患者中的疗效及安全性。

抗CD38单克隆抗体联合方案应用于不适合移植的NDMM患者

笔记1：

对于不适合移植NDMM患者，将达雷妥尤单抗联合其标准治疗方案，Rd方案（来那度胺、地塞米松）、VMP（硼替佐米、美法仑和泼尼松）方案，均可改善患者的缓解深度和无进展生存期（PFS），甚至是总生存期（OS）。
目前，达雷妥尤单抗联合Rd（D-Rd）方案和达雷妥尤单抗联合VMP（D-VMP）方案已获批用于治疗不适合移植的NDMM患者。

不适合移植NDMM患者的既定联合治疗方案主要包括Rd、VMP和VRd。两项随机III期临床试验的结果显示，含达雷妥尤单抗的联合方案正在更频繁地用于治疗NDMM患者。
ALCYONE研究在不适合移植的NDMM患者（中位年龄为71岁）中，评估了VMP联合或不联合达雷妥尤单抗的疗效和安全性。结果显示，与单独接受VMP治疗的患者相比，接受D-VMP方案治疗的患者获得了更深的缓解，且具有更长的PFS。随着随访时间的延长，研究者们发现接受D-VMP方案治疗的患者也具有更长的OS。MAIA研究（中位年龄为73岁）表明，在连续的Rd治疗中加入达雷妥尤单抗可改善患者治疗反应深度、PFS和PFS2（从随机分配到下一线治疗进展或死亡的时间）。中位随访36.4个月时，两个治疗组之间的患者OS没有显著差异，更长时间的生存随访正在进行中。
但值得关注的是，与单独接受Rd治疗的患者相比，接受D-Rd方案治疗的患者可观察到与健康相关的生活质量得到更快且持续的改善。

抗CD38单克隆抗体联合方案应用于适合移植的NDMM患者

笔记2：

将达雷妥尤单抗联合硼替佐米-沙利度胺-地塞米松（D-VTd）方案可显著改善患者的治疗反应深度、PFS和OS。
目前D-VTd已获批用于治疗适合移植的NDMM患者。

CASSIOPEIA研究表明，移植前（诱导治疗）和移植后（巩固治疗），在硼替佐米-沙利度胺-地塞米松（VTd，欧洲的标准诱导方案）中加入达雷妥尤单抗可显著改善患者治疗反应深度、PFS和OS。
其他几项III期临床试验评估了达雷妥尤单抗在自体造血干细胞移植（ASCT）后维持治疗的价值，包括AURIGA研究和DRAMMATIC研究，这两项研究旨在对比NDMM患者在ASCT后使用来那度胺单药和达雷妥尤单抗联合来那度胺维持治疗的疗效及安全性。

抗CD38单克隆抗体联合方案应用于NDMM特殊亚型患者

笔记3：

抗CD38单克隆抗体联合方案具有良好的安全性，“unfit”和虚弱NDMM患者均可从抗CD38单克隆抗体联合方案中获益。
抗CD38单克隆抗体的加入可在一定程度上改善高危细胞遗传学异常带来的不良预后，但不能完全消除。

▌ 在老年NDMM患者中的应用

MM的中位发病年龄约为70岁，由于老年MM患者耐受新药治疗的能力较低，导致治疗中断发生率较高，故老年MM患者从新药中获益相对较少。但相关研究的亚组分析表明，≥75岁的NDMM患者也能从达雷妥尤单抗的联合方案中获益，并且与不联合达雷妥尤单抗的方案相比，接受联合方案治疗的老年MM患者具有更高的缓解率和更优的PFS。
ALCYONE研究结果显示，在接受D-VMP治疗的老年NDMM患者中，OS也具有改善的趋势，但这种改善未达到统计学意义。上述研究结果还显示，达雷妥尤单抗联合治疗方案在老年NDMM患者中具有良好的耐受性。
然而，老年患者异质性很强，需要进一步通过虚弱状况评估明确他们的虚弱状况。MAIA研究和ALCYONE研究中目前没有关于老年MM患者虚弱状况的相关数据。尽管如此，目前已有II期临床研究的初步证据表明，达雷妥尤单抗联合治疗方案可应用于虚弱NDMM患者。HOVON143研究表明，达雷妥尤单抗联合伊沙佐米和地塞米松方案对“unfit”和虚弱的NDMM患者有效。一项III期临床研究评估了皮下注射达雷妥尤单抗联合来那度胺（不含地塞米松）与来那度胺+地塞米松在虚弱NDMM患者中的疗效和耐受性。结果显示，不含地塞米松的方案可能会减少不良事件（AE）的发生频率，包括感染、精神不良反应和糖尿病，从而防止治疗中断的发生，减少对生存率的影响。
▌在高危NDMM患者中的应用
抗CD38单克隆抗体联合方案在NDMM的研究中，高危患者的数量相对较少，因此无法确定该治疗方案对伴有高危细胞遗传学异常NDMM患者的价值。
最近，一项基于随机III期试验的荟萃分析表明，达雷妥尤单抗联合标准治疗方案，可在一定程度上使伴有高危细胞学异常，如del（17p）、t（4;14）或t（14;16）的NDMM患者和R/R MM患者获益。但高危细胞遗传学异常带来的不良预后并不会因为抗CD38单克隆抗体的加入而被完全消除。
达雷妥尤单抗联合VMP/Rd/VTd也可改善伴有其他高危细胞遗传学特征亚组（肾功能下降或ISS分期为III期）患者的PFS。达雷妥尤单抗或Isatuximab联合VRd或卡非佐米、来那度胺、地塞米松（KRd）是否能进一步改善高危细胞遗传学异常带来的不良结局，还有待进一步的研究结果去证实。

小结

目前，已有3种抗CD38单克隆抗体联合方案获批用于NDMM患者的治疗：

D-VTd方案用于适合移植的NDMM患者；
D-VRd方案和D-VMP方案用于不适合移植的NDMM患者。

上述获批方案的III期临床研究结果均显示，达雷妥尤单抗的加入可改善患者的反应深度，并转化为了患者PFS和OS获益。重要的是，≥75岁的老年，以及虚弱的患者也能从这些治疗方案中获益，表明这些方案具有良好的安全性。达雷妥尤单抗的加入能一定程度上改善伴有高危细胞遗传学异常患者的预后，但这种不良预后目前无法被完全消除。
综上所述，该文作者认为，达雷妥尤单抗联合方案具有高效的抗MM活性和良好的安全性，可作为NDMM患者新的标准治疗方案。

参考资料：

[1].Charlotte L B M Korst,Niels W C J van de Donk.Should all newly diagnosed MM patients receive CD38 antibody-based treatment?Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2020 Dec 4;2020(1):259-263.

[2].Mateos MV, Cavo M,Blade J,et al.Overall survival with daratumumab, bortezomib, melphalan, and prednisone in newly diagnosed multiple myeloma (ALCYONE) : a randomised, open-label, phase 3 trial.Lancet. 2020;395(10218):132-141.

[3].Mateos MV,Dimopoulos MA,Cavo M,et al;ALCYONE Trial Investigators.Daratumumab plus bortezomib,melphalan,and prednisone for untreated myeloma.N Engl J Med. 2018; 378 (6) : 518-528.