ASCT能否搭上「新药快车」？邹德慧教授：与时俱进，实现强强联合！｜第六届上海国际淋巴肿瘤高峰论坛

*仅供医学专业人士阅读参考

看邹德慧教授总结淋巴瘤的自体造血干细胞移植治疗管理！

为进一步提高我国血液恶性肿瘤的整体诊疗水平，2021年6月25日至27日，第六届上海国际淋巴肿瘤高峰论坛暨第二届血液转化和创新论坛于上海召开。会上，中国医学科学院血液病医院邹德慧教授对淋巴瘤患者的自体造血干细胞移植（ASCT）治疗管理进行了总结。医学界血液频道综合整理了此次报道，以飨读者。

根据国际骨髓移植研究中心（CIBMTR）2019年发布数据显示，美国接受ASCT的患者数量远高于接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的患者数量；而欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）2019年数据显示，HSCT总体趋势与美国相同，近20年来ASCT的数量增加了约1倍。总的来说，欧美国家ASCT应用的适应证主要包括多发性骨髓瘤（MM）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）。

与欧美国家不同，根据我国2008-2020年的统计数据，allo-HSCT的应用比例高于ASCT，尽管中国的淋巴瘤、MM患者接受ASCT的数量也在增长，但其ASCT应用率仍远低于欧美国家。

图1：2020年中国造血干细胞移植的现状

即使在新药时代，即在淋巴瘤个体化和靶向治疗时代，高剂量化疗（HDT）联合ASCT仍在疾病控制中扮演重要作用。但NHL是一类高度异质性的疾病，不同疾病亚型接受ASCT的获益有差别，需要进一步按亚型及治疗时机进行分析评估其作用和价值。

对此，邹德慧教授对HDT-ASCT流程以及ASCT与新药/新治疗结合应用的方向进行了专题总结。

HDT-ASCT的全程管理

邹德慧教授介绍了HDT联合ASCT治疗的流程，具体包括合适患者的选择、预处理、动员和采集以及维持治疗几个步骤，提高ASCT的疗效需要贯穿于整个全程管理流程中。

一

合适患者的选择

▌ 霍奇金淋巴瘤（HL）

• 对于初始治疗未能达到完全缓解（CR）或对挽救治疗不敏感的HL患者，ASCT是其标准治疗策略。

• 对于一线治疗早期复发（＜12个月）的HL患者，其疗效和预后较差。

• 对于移植前正电子发射计算机断层显像（PET/CT）阴性的HL患者，其预后良好。

• 对于接受ASCT治疗后复发的HL患者，推荐减低预处理剂量的异基因造血干细胞移植（RIC-Allo-SCT）。

▌ NHL

对于NHL患者，基于近年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南、美国移植和细胞治疗学会（ASTCT）指南、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南、中国临床肿瘤学会（CSCO）指南和造血干细胞移植治疗淋巴瘤中国专家共识等内容更新，主要推荐如下：

表1 近年主要指南/共识中对于NHL患者ASCT治疗的应用指导

（1）对于套细胞淋巴瘤（MCL）和外周T细胞淋巴瘤（PTCL）（特别是结性PTCL）的患者均推荐使用ASCT进行一线巩固治疗；

（2）对于挽救治疗敏感的首次复发/难治的弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者，ASCT推荐作为标准的巩固治疗策略。
近年来多个临床研究显示，ASCT前获得PET/CT阴性的完全代谢缓解（CMR）与ASCT后复发率和疗效密切相关。同时多个研究也显示多种生物学标记（bio-marker），如双表达或双打击等，与ASCT疗效同样相关。
因而目前对于挽救治疗获得CMR的患者，仍然推荐ASCT作为标准的巩固治疗策略。而对于仅获得部分缓解（PR）的患者，需要结合多维尔（Deauville）评分（4分或5分）以及是否是原发耐药、是否是快速进展、复发/进展时国际预后指数（aaIPI）、乳酸脱氢酶（LDH）水平和是否是侵袭性病理亚型（如双打击/三打击淋巴瘤）等因素综合考虑。
图2 新药和CAR-T治疗时代R/R DLBCL的治疗：哪些是合适ASCT的患者？（JCO，2021 39467-39475）
（3）对于挽救治疗敏感的复发/难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）患者，特别是24个月内进展（POD24）的患者，ASCT也推荐作为标准的巩固治疗策略。
（4）年轻、高危DLBCL患者一线ASCT巩固治疗的价值和地位仍存在争议。尽管NCCN和ASTCT指南已不在DLBCL患者一线巩固治疗中推荐使用HDT/ASCT，但这并不意味着ASCT在DLBCL患者的一线治疗中完全没有意义。
如SWOG-9704研究对比了CHOP21±R方案和CHOP±R+ASCT方案在aaIPI评分为2-3分的DLBCL患者中的疗效。该研究的亚组分析显示：

• ASCT一线巩固治疗可显著提高aaIPI 3分患者的无进展生存（PFS）和总生存（OS）；

• ASCT可明显改善免疫组化MYC高表达或者双表达患者的PFS。

考虑到目前国内新药的可及性，对于高危DLBCL患者，ASCT仍是一个相对安全并且费用可控的一线治疗巩固手段。因而EBMT和中国专家共识仍推荐年轻、高危DLBCL患者，选择一线ASCT治疗作为巩固治疗策略。
图3 移植改善MYC IHC+以及双表达淋巴瘤（DPL）患者的PFS

（5）近年研究已证实ASCT一线巩固治疗在原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）中的重要价值。
例如，一项多中心、开放标签、随机II期IELSG32研究，共纳入227名18-70岁的新诊断原发性中枢神经系统淋巴瘤患者。该项研究数据显示，全脑放疗组和ASCT组的2年PFS无显著差异（80% vs. 69%，p=0.17）。而在ASCT组患者中，远期神经系统的毒性明显减低，显著改善了患者的生存质量。
因此，近两年EBMT和ASTCT的指南均新增了PCNSL作为一线ASCT的适应证。
（6）高级别B细胞淋巴瘤-双打击/三打击淋巴瘤：NCCN指南指出，ASCT可作为双打击/三打击淋巴瘤的一线巩固治疗手段。但这一结论仍缺乏充足的循证医学证据支持，因此，其作用和意义仍需要前瞻性研究去揭示。

二

ASCT前动员/采集

大规模干细胞动员研究结果显示，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）联合化疗相比于G-CSF单药治疗，前者的总采集量有所增加，但两种动员措施应用后一次动员达标率接近。

一线稳态动员的疗效已得到多项III期研究验证。在比较普乐沙福联合G-CSF与G-CSF单药进行一线稳态动员成功率的研究中，结果显示，普乐沙福联合G-CSF组进行一线稳态动员后达到最优动员和达标动员的患者比例均显著高于G-CSF单药组，且动员采集天数明显减少。

普乐沙福联合G-CSF一线稳态动员是避免再动员的可靠策略，适用于所有患者。推荐用于需要采集到更多CD34⁺细胞（如双次移植等）、采集当日不能进行外周血CD34⁺计数或需减少采集天数的患者，特别是存在动员失败高危因素的患者。建议当患者具有≥1个动员失败高危因素时，可考虑普乐沙福联合G-CSF的动员方案。

根据患者采集前的外周血CD34⁺细胞计数或第1天的单采干细胞数预测动员效果，对动员不佳的患者在化疗或G-CSF动员基础上抢先加用普乐沙福的抢先干预（Just-in-Time或pre-emptive）模式，可有效节约普乐沙福的使用。

三

预处理

对于ASCT预处理方案的应用，邹德慧教授强调了三点值得关注的处理原则：

• 良好的抗肿瘤活性/清髓细胞毒活性；

• 主要脏器的限制性毒性；

• 相互间毒性无明显叠加。

BEAM方案仍然是目前淋巴瘤ASCT最常用、“最经典”的预处理方案。但卡莫司汀（BCNU）在全球均存在供货不足的情况，近年来国内外研究者始终在探索ASCT预处理方案的替代方案。

借鉴于美国MD Anderson癌症中心的经验，中国医学科学院血液病医院开展了一项临床研究，对GBC（吉西他滨+白消安+环磷酰胺）方案和GBM（吉西他滨+白消安+马法兰）方案作为淋巴瘤患者ASCT预处理方案的安全性和有效性进行了评估。

研究结果显示，MCL患者和DLBCL患者接受GBC/GBM方案预处理后，一线进行ASCT治疗后的患者2年PFS率超过90%；PTCL患者在接受该预处理方案后，2年PFS率也接近90%。对于二线接受ASCT的HL患者，其3年PFS率为82%；而对于二线接受ASCT的DLBCL患者，其3年PFS率为67%。

今年也有多个研究显示苯达莫司汀替代卡莫司汀的Be-EAM方案具有良好的有效性和安全性。

多个单臂研究显示，含塞替派的预处理联合ASCT治疗PCNSL的疗效更优。因此，选择以塞替派为基础的移植前预处理方案，是PCNSL患者ASCT成功的重要保证。

四

维持治疗

对于各亚型淋巴瘤，HDT联合ASCT后的维持治疗对部分患者的生存及长期疗效有着举足轻重的影响。为此，邹德慧教授详细介绍了对于经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）、MCL、FL以及DLBCL患者的维持治疗方案（表2）。

表2 不同亚型淋巴瘤的维持治疗方案

与时俱进：ASCT与新药/新治疗相结合

近年来，国内外新药和新治疗方式的发展迅速，但新药/新治疗方式与ASCT之间不应该是取代的关系，而应该将新药/新治疗方式和ASCT等传统治疗有机地结合，更优地提高疗效，使患者进一步获益。

一

对于R/R cHL患者

ASCT移植前达到CR是移植成功的重要条件。

图4 NCCN指南推荐的R/R HL患者移植治疗方案

含维布妥昔单抗（BV）或PD-1单抗的挽救治疗方案，特别是联合传统化疗或两种新药的联合方案，显著提高了挽救治疗的有效率和CMR率，进一步改善了ASCT巩固治疗的整体疗效。同时，研究结果显示，对于有高危复发风险因素的患者，ASCT后BV或PD-1单抗的维持治疗可进一步减少复发，改善患者的PFS。

图5 含BV方案桥接ASCT的完全缓解率

▌PD-1抗体联合GVD方案

在一项使用帕博利珠单抗联合GVD方案（吉西他滨+多柔比星脂质体+长春瑞滨）治疗一线治疗后R/R cHL的临床研究中，证实其获益显著。该试验共纳入37例患者，患者接受帕博利珠单抗联合GVD方案后CR率达95%；获得CR的患者进一步接受ASCT治疗，在ASCT后中位随访11.2个月，PFS率达100%，且治疗相关性的不良事件（AE）发生率较低。

▌PD-1抗体联合低剂量地西他滨

中国人民解放军总医院第一医学中心韩为东教授团队开展了一项探索低剂量地西他滨联合卡瑞利珠单抗治疗R/R HL的临床研究。结果显示，低剂量地西他滨联合卡瑞利珠单抗与卡瑞利珠单抗单药治疗的客观缓解率（ORR）分别为89%和95%，CR率分别为79%和32%，患者的2年PFS率分别为67%和42%。

二

对于R/R DLBCL患者

多种新药联合化疗或多种新药联合治疗，提高了挽救治疗的有效率和CR率，使更多的DLBCL患者有机会接受后续ASCT巩固治疗。

▌CAR-T治疗联合ASCT

近年来，包括中国医学科学院血液病医院等国内多个团队探索了CAR-T与ASCT联合治疗R/R DLBCL的疗效，取得了良好的结果。来自2019年美国血液协会（ASH）年会上公布的研究结果显示，相较于CNCT19（靶向CD19的CAR-T治疗）单药治疗，接受ASCT序贯CNCT19输注的患者CR率显著增高，且安全性可控。

邹德慧教授总结：1.ASCT是血液肿瘤治疗中重要且有效的手段，有必要进一步在我国推进ASCT的发展和应用；
2.ASCT技术应进行规范化管理；
3.随着新药时代的到来，ASCT可以和新药、细胞治疗等技术有机结合，探索提高疗效的新技术和新方法。

专家简介邹德慧教授

主任医师   硕士生导师

中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心主任助理
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

中国老年医学会血液学分会常委

中国老年肿瘤学会淋巴血液专业委员会委员

天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

天津市抗癌协会肿瘤重症医学专业委员会副主任委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会淋巴瘤学组副组长

中国医药教育协会淋巴瘤专业委员会常委

中国多发性骨髓瘤研究联盟委员

《中华血液学杂志》审稿专家

研究方向：淋巴系统肿瘤（包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急/慢性淋巴细胞白血病等）的诊治和造血干细胞移植、CAR-T细胞治疗血液系统恶性疾病

本文首发：医学界血液频道

本文作者：蟹蟹

本文审核：邹德慧教授

责任编辑：小当当

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