【深度思考】化学原料药的五年规制改革2015-2020
我国曾经历过药品严重短缺的年代，现代制药业起步较晚，标准偏低。多年来，国家采取将地方审批药品集中到国家统一审批、药品标准由地方标准升国家标准、提高GMP认证水平、推进仿制药与原研药质量和疗效一致性评价等措施提高药品质量，但总体上仍然存在药品审批标准不高、管理方式落后、审评审批体制不顺、机制不合理等问题。企业低水平重复申报，部分注册申报临床数据不真实、不完整、不规范等问题比较突出。
以上，是2015年国务院44号文发布时的历史背景。从这一刻开始，我国药品经历了五年多的改革历程，其中对原料药的管理经历了5年反复征求意见、反复修订的动荡阶段。
到今天，我们再来看一看，当时的问题中，与原料药有关的问题解决了多少：
药品审批标准不高的问题：
在新申报审评审批的原料药，抠杂质方面至少是一家更比一家强，“哄抬”了原料药审评的门槛，使原本就靠薄利多销生存的原料药企业对报新品种望而却步。但同时，对于海量的已有批文的存量原料药，这是不劳而获的“现成便宜”，并且和仿制药一致性评价的要求不同，有关部门目前没有要已批准原料药后期继续提高质量的意思。
管理方式落后、审评审批体制不顺的问题：
从仅审批（原料药管理V1.0），变成仅登记备案且关联审评（原料药管理V2.0），又变成既需要登记备案和又需要审批，而且部分可以单独审评审批（原料药管理V3.0），管理方式的变化震荡很大，终于初步形成了有中国特色的社会主义管理方式。
低水平重复申报的问题：
行业的方向不是某一个倡议和鼓励能直接撼动的，多年来低水平重复申报的企业并不是因为能力不行，而是因为机会和利益就在低水平重复里，那是伸手可及的苹果。但是在审评审批改革和流通使用改革的综合努力之下，抢别人饭碗变成砸自己饭碗的行为，从2015年来，销售额大且门槛不高的药仍然被当成低垂的果实进行重复申报，虽然知道走向的结果是低价的集中采购。这其中有一些是改革之前就已经批准了临床，研发做了一大半企业不愿意割舍的品种；还有一些虽然申报厂家有二十多家，但是企业有信心做成本控制最优的那个。目前低水平重复申报还是难以避免，但是大部分企业的研发项目立项和研发投入已经非常谨慎，相信再等待一段时间，会有大伙儿都避免挤在一条路上的现象。
注册申报数据不真实、不完整、不规范：
经过722之后的一番集中严格核查，数据不真实、不完整、不规范现象已经越来越少。到如今注册核查已改为基于风险启动，“轻于查，重于罚”，对企业是基本信任的，但是一旦发现不让人信任的地方，就不会轻易放过了。
原料药近年来经历的规制变化总共经历下列7个重要文件发布，其中两次是国务院层级的文件（史称2015年44号文、2017年42号文）：
1、《药品注册管理办法》（2007）
2、《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）
3、原食药监总局《关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》（2016年第134号）
4、中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》(厅字〔2017〕42号)
5、国家药监局《关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告》（2017年第146号）
6、国家药监局《关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》（2019年第56号）
7、《药品注册管理办法》（2020）
2007-2015年，原料药归为药品，实行审批制，审评审批通过后获药品注册批件。其中对于化学药品，原6类仿制原料药申请单独审评审批，原3.1类原料药与制剂关联审评审批。
2015年，国务院发布国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见。
彼时，我国药品注册申报积压严重，一些创新药品上市审批时间过长，部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距。
2015年44号文为了简化药品审批程序，完善药品再注册制度：实行药品与药用包装材料、药用辅料关联审批，将药用包装材料、药用辅料单独审批改为在审批药品注册申请时一并审评审批。
2016年，为落实44号文，原食药监总局发布《关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》（2016年第134号）。原料药暂时还晾着。
2017年，彼时我国药品医疗器械产业快速发展，创新创业方兴未艾，审评审批制度改革持续推进。但总体上看，我国药品医疗器械科技创新支撑不够，上市产品质量与国际先进水平存在差距。
中共中央办公厅、国务院办公厅在2017年10月08日，就深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新提出一系列意见（史称42号文）。其中，为了加快上市审评审批，提出：实行药品与药用原辅料和包装材料关联审批。原料药、药用辅料和包装材料在审批药品注册申请时一并审评审批，不再发放原料药批准文号，经关联审评审批的原料药、药用辅料和包装材料及其质量标准在指定平台公示，供相关企业选择。药品上市许可持有人对生产制剂所选用的原料药、药用辅料和包装材料的质量负责。
2017年，为落实42号文，国家药监局发布《关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告》（2017年第146号）。登记状态分为A（通过关联审评审批）、A*（只通过单独审评审批）、A#（重大变更）、I（未通过关联审评审批）四种。从此原料药进入登记备案+关联审评时期。
也就是说，原料药从拥有药品注册批件的药品，变为仅能依附于药品制剂的附属品，只能登记备案，且只能关联审评审批。
从某种意义上讲，关联审评审批可以说是控销合法化的手段，是小品种特色原料药的红利，却是对大宗原料药的打击（微薄的利润如何支撑高要求的研发投入）。再加上集中采购，使原料药成为制剂厂家竞争的关键要素。
2019年，在V2.0和V3.0之间出了一个过渡版本——国家药监局《关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》（2019年第56号）。
56号公告对之前进行的原辅包登记改革，又进行了一系列调整：
所有的原辅包都应进行登记；
登记状态分为A（通过关联审评审批）、I（未通过关联审评审批）两种；
2017年11月还没过期的批文自动转入登记平台，但是要交资料（后来很多人咨询提交时限是多少天，得到的回答是企业自愿登记）；
仿制或进口境内已上市药品制剂所用的原料药可以单独审评审批；
原料药标识为“A”的，表明原料药已通过审评审批。原料药登记人可以在登记平台自行打印批准证明文件、质量标准和标签等（但是至今没有人能下载到这些文件，平台仍未建设好）；
各省（区、市）药品监督管理局对登记状态标识为“A”的原料药，按照药品进行上市后管理，并开展药品GMP检查。
2020年，随着《药品注册管理办法》的发布，为提高药品注册质量和效率，新的原辅包关联审评审批管理办法的征求意见，原料药管理进入V3.0版本。
化学原料药审评审批通过后，发给《化学原料药批准通知书》。
境内销售使用的化学原料药，均应进行登记。境外生产的制剂所用化学原料药不在境内销售、新药（化学药品注册分类为1类和2.1类）申报临床阶段使用的化学原料药不需登记，与制剂申请一并提交资料。
原料药登记不再无限有效，标识为A的原料药有效期届满（以转入平台登记时间或批准时间计），需要进行再注册。
药品上市许可持有人承担制剂质量的主体责任，建立以制剂为核心，原辅包为基础的质量管理体系。
从这几年原料药规制的发展变化，我们可以看到政策这只看不见的手对原料药市场的几种干预手段：
1、采取纯粹登记备案制度——增加原料药供应，开放原料药进入市场的闸门。
2、AH试点短暂地纳入原料药——期望分离原料药的上市许可和生产许可，让这个很“重”的行业浮现出高水平研发型的 “轻”的群体，以提升未来发展的空间。
3、保持行政许可——保持市场准入的门槛，防止不符合GMP的活动进入药品的世界；不放弃已有批文原料药的合法性，防止短缺。
4、需要生产企业登记——减少监管的混乱。这项举措是很多人最不能理解的，为什么不延续试点期间的原料药持有人制度，为什么不对原料药企业鼓励创新？本次没能将原料药的上市许可与生产许可剥离，相当于没能给高端原料药研发企业摆脱重资产束缚的机会。但是行政许可的意义有限，商业合同可以运作出丰富的利益归属方式。
5、关联审评审批——初心是为了加快审评审批。四年来实际效果和期望有一定差距，原辅包关联审评审批使药品加速上市有个假设前提，就是原辅包企业热情似火地地开展研发、进行登记，虽然不确定将来能供应给谁。
6、单独审评审批——提升不确定的供给，防止短缺。
上面6个手段有的互相协同，有的互相矛盾、互相制约。这些力量好比一个多边形里，每个点往外的拉力，在多次调整、多次权衡之后，最终现在已发布的药品注册管理办法、药品生产监督管理办法，以及征求意见中的原辅包关联审评审批管理办法选择了上面的3、4、5、6的混搭，放弃了纯粹的登记备案和MAH：
原料药在登记的基础上仍然保持行政许可；需要生产企业登记；登记的原料药中，仿制境内已上市药品所用的原料药可申请单独审评审批，其他随制剂一同审评审批；境内销售使用的化学原料药均应进行登记，境外生产制剂所用化学原料药，如不在境内销售可不登记，应在制剂提出申请时一并提交资料。
2015-2020几年间原料药规制的变化，留给我们几个难解的问题。有人说，原料药里既有政策和市场，还有人性。也就是说，既有向更高水平进行产业结构调整的政策导向，也有市场为利益最大化而决策的自然动力，还有对已获得成功的商业模式的恋恋不舍。
1、为什么几次政策修订都是为防止原料药短缺而调整？
中国目前是“名副其实”的世界原料药工厂，供应全球约1/3的原料药。那为什么各级部门还要为原料药短缺而苦恼，要通过制定单独审评审批来提升不确定的供给？之前有提过，除了生产因素和政策因素这些客观原因之外，原料药及上游供应方趋利而为、投机和垄断这些人性因素，是造成药品短缺的重要因素。有些原料药宁愿出口也不愿内销。
2、为什么保持原料药行政许可，可以减少短缺的风险？
保持行政许可和减少短缺风险，本身没有因果关系。大宗原料药追求规模效应和市场占有率，低价倾销；特色原料药追求利润和稳定供应关系，高价控销。但是两者都未必有真正的研发能力和高质量水平，令药监部门在“审批”还是“登记”上，一改再改，其中一个原因是，很多存量原料药批件没有能力完成登记（登记并非写一套资料，该有的研究分析，该有的质量理念和控制手段，并不能凭空想象），或者没有利润支撑登记需要的研发投入。所以保持行政许可，并不是为了减少短缺，很大程度上是避免行业发展的脚步没跟上监管的进步。
3、为什么仿制境内已上市药品所用的原料药可以申请单独审评审批？
该条规定强调了仿制药使用原料药的重要性。保持仿制原料药的独立审评审批，让原料药提前布局，做“有准备的人”，一方面，可以减小原料药短缺的风险；另一方面，更重要的，是让原料药有机会早早地做好备选的准备，在审评过程中完成国际化审评标准的洗礼，光鲜地在橱窗里等待制剂厂家的遴选。
仿制化学药选什么样产品，进行单独审评审批？这是精髓所在。选得不对，可能会让研发投入打水漂；选得对，可能可以坐等制剂公司上门联姻。
4、做制剂就一定要有原料药厂吗？
如今在集采大背景下，每个人都在说，做制剂一定要有原料药厂，得原料药得天下。简单地想，自己拥有全产业链是成本最好控制的也是利润最大化的，没有原料药的制剂处处受制，这确实没毛病。可以在但是从另一个角度想，理论上，原料药，特别是前端化工部分生产是很“重”的，增长能力堪忧，而研发和制剂生产相对较“轻”，是技术活，也是值得产生利润的地方。本质上，其实应该是拥有技术的一方才是不用受制的一方。制剂真正着眼的是自己应当拥有原料药的技术，包括能制造门槛的杂质控制，包括优化生产工艺设计降低成本和能耗，包括围绕制剂需要优化最终结晶或后处理工艺等等，技术才是“值得赚钱”的地方，而非厂房。
反过来倒是成立的，原料药企业可以考虑拥有自己的制剂生产基地，把能创造价值的环节留在自己手上，把低利润的环节留给上游。
1、美国：共同审评审批和备案管理制度
美国对原辅包的监管采用DMF（DrugMaster File，药品主文件）管理制度，是一种由原辅包企业向监管机构提交其机密信息以支持第三方药品申请人所提交申请的制度。
DMF分为以下五种类型，Ⅰ类是生产地点、设施、操作流程和人员；Ⅱ类是药物，药物中间体、制剂中使用的关键性辅料或者药品；Ⅲ类是药包材；Ⅳ类是辅料、色素、香料或制备它们所使用的材料；Ⅴ类是FDA可接受的参考信息。
当药品生产企业提交新药临床试验申请（IND）、新药上市申请（NDA）和简略新药申请（ANDA）时，将其与DMF进行关联审评，由FDA药品审评中心（CDER）负责进行关联性审评，在进行关联审评之前，必须得到DMF持有人的授权。Ⅱ类原料药DMF第一次授权ANDA参考时，DMF持有人须缴纳DMF费（即使之前已被审评），方可进行初始完整性评价。
借鉴美国DMF管理经验，汲取其优势，形成一套适用于我国对原辅包的管理方式：共同审评审批和备案管理制度。
2、欧洲：CEP证书和EDMF备案
欧洲药典欧洲药品质量管理局（EDQM）对原料药的监管，包括欧洲药典专论的适用性认证制度（Certificationof Suitability to Monograph of EuropeanPharmacopoeia，简称CEP）和欧洲药物管理档案（EDMF）备案两种方式。CEP证书只能处理欧洲药典收载的物质，包括原料药和药用辅料，可控制用于药品的质量，由EDQM独立负责，有证书；EDMF适用于除生物原料外的所有原料药，应用范围更广。
3、日本：主文件制度
日本采取药用辅料MF登记制度（MasterFileSystem，主文件制度）对辅料进行管理，辅料生产企业自愿对其辅料的质量和生产工艺进行登记。为保护生产者的技术机密、使上市许可管理程序更加合理运行，日本在药用辅料的管理中引入MF登记制度。当MF注册信息替换为正式的注册号（类似登记号）时，药品上市申请的科学审评才会启动。
4、国内外比较——我国强调MAH的主体责任
与国外主要国家的原辅包管理制度比较，我国现行的管理方式更接近CEP和DMF结合的管理方式——备案管理，关联审评审批，同时有批准通知书，同时仿制化学原料药是独立的，其他原料药非独立审批。
国内有个亮点，药品上市许可持有人承担制剂质量的主体责任，建立以制剂为核心，原辅包为基础的质量管理体系。原辅包从原先独立监管转变为由制剂供应商监管，责任主体的转移意味着增加了制剂企业承担的责任，促使其对所选用的原辅包质量进行更全面更系统的了解和控制，选择标准不能单纯考虑成本，原辅包质量更为重要；新制度要求原辅包企业应为所生产的产品质量负责，与药品生产企业建立供应链质量管理体系，登记平台的出现加速原辅包生产企业的竞争，市场将重新分配，质量和技术具有优势的企业将更容易拔得头筹。这不仅更有利于制剂和供应商各方分清责任，而且有助于迫使企业提高创新能力和产品质量，促进辅料生产技术的进步和药品行业繁荣向上，也更加使原辅包企业和制剂企业形成托拉斯式的集团化利益共同体。
小结：
中国是全世界原料药出口的第一大国，中国有超过8000家原料药生产企业，全世界原料药行业前十名的企业当中，中国占据了六个。但是，原料药生产总体是一个技术门槛不高、利润空间不大，而且对环境存在严重污染的行业。
原辅包关联审评审批的相关管理制度越来越清晰规范，既有利于制剂、原辅包生产企业的生产合作，又有利于我国医药产业的发展与国际监管制度接轨。
药品的上级监管机构是药监局，但是能出政策影响行业的部门太多了，卫健委、医保局、市场总局，有时候审评中心也会升降门槛、开关通道来影响行业。政策多变、令出多门、非完全市场竞争是医药行业与其他行业的区别。抓住了历史的机遇，过去一个好产品可以成就一个企业，一个好模式可以造就一个企业。如今医药行业已发生巨变，增量模式结束，开启结构调整时代。新时期下的医药企业依旧可以抓机遇，医药供给侧改革、一致性评价、上市许可人制度、DRGs、基药医保改革、集采等政策机会还在前方等着。
注：本文作者观点，供医药同仁参考！
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