CIK细胞疗法：显著提高患者生存率，降低癌症复发率
在以往的文章中，我们了解了CAR-T、CAR-NK免疫细胞疗法，虽说也曾提及到CIK疗法，但内容少之又少，而且当前市面上广泛存在的免疫疗法也主要以CAR家族的疗法为中心，所以我们也很少能看到CIK免疫疗法治疗成功的案例。
但实际上，CIK免疫疗法也曾被誉为“肿瘤过继性细胞免疫治疗的新希望”。之所以出现目前如此清冷的状况，主要源于2016年的魏则西事件，使得CIK细胞疗法受到比较严重的牵连。从而让CIK细胞似乎销声匿迹了好些年，所以有些人没听过也是正常的。但随着CIK细胞疗法在临床研究中取得的诸多积极数据，其治疗优势和潜力也慢慢显现出来，使得CIK细胞疗法重新受到关注。
1、什么是CIK细胞
CIK细胞，全称是细胞因子诱导的杀伤细胞（Cytokine-induced killercells），因此简称为CIK细胞，也被称为细胞因子激活杀伤细胞。CIK细胞是一群T细胞-自然杀伤细胞样表型的适应免疫细胞混合体，因此也有一些资料称它为“类似T细胞的自然杀伤细胞”。
由于CIK细胞免疫疗法的特性，因此也就使CIK细胞成为了兼具有T淋巴细胞强大的抗肿瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀瘤优点。
注：NK细胞的非MHC限制性，是指NK细胞无需对APC（抗原提呈细胞）或者靶细胞上的MHC分子所提呈的抗原肽进行识别，就可实现对癌细胞的精准打击。
比如下面提到的T细胞，它就需要对MHC进行识别，才能被激活，才能实现对癌细胞的打击。
CIK细胞通常具有以下特点：
·增殖速度快，主要的效用细胞CD3+CD56+可增殖1000倍；
· 杀瘤活性高，远优于传统的LAK细胞和细胞因子γ干扰素、白细胞介素2等；
· 杀瘤谱广，不受MHC限制，具有广谱杀肿瘤和病毒的作用，对多种耐药肿瘤细胞仍敏感，杀瘤活性不受环孢素A（CsA）和FK506等免疫抑制剂的影响；
· 毒副作用小，对正常骨髓造血前体细胞毒性很小，应用时一般无严重不良反应。
此外，由于CIK细胞具有免疫调节和体细胞修复作用，在大部分肿瘤患者接受CIK治疗后，出现了消化道症状减轻或消失，皮肤有光泽、黑斑淡化、静脉曲张消失、脱发停止甚至头发生长或白发变黑等“年轻化”表现，及精神状态或体力明显恢复等现象。
2、什么是CIK细胞免疫疗法
CIK细胞作为一种通过细胞激活而来的细胞，它能够在干扰素-γ、抗CD3抗体、白细胞介素-1和白细胞介素-2等细胞因子的刺激下被激活。因此，通过将提取出的外周血单核细胞或脐带血单核细胞在体外暴露于这些细胞因子中，在这些细胞因子的刺激下CIK细胞得以增殖和成熟。随后再将成熟的CIK细胞回输入体内发挥作用。
CIK细胞通过三种途径杀灭肿瘤细胞和病毒感染细胞：
① 直接杀伤肿瘤细胞：CIK细胞可以通过不同的机制识别肿瘤细胞，释放毒性颗粒，逐个击破肿瘤细胞；
② 间接杀伤肿瘤细胞：CIK细胞通过释放多种细胞因子，从而诱导效应T细胞分泌更多的炎性因子，以起到抑制肿瘤细胞生长的作用，或者通过调节机体免疫反应间接杀伤肿瘤细胞；
③ 诱导肿瘤细胞的凋亡：CIK细胞在培养过程中表达FasL（II型跨膜糖蛋白）会与肿瘤细胞膜表达的Fas（I型跨膜糖蛋白）结合，从而诱导肿瘤细胞凋亡。
CIK细胞治疗属于过继细胞免疫疗法，由于CIK细胞溶瘤作用是非MHC限制性的，即不受肿瘤组织类型的限制，因此对任何一种肿瘤均有杀伤作用，但对高抗原表达的癌症疗效最好，如：髓性白血病、黑色素瘤、肾细胞癌、转移性肾癌、非何杰金氏淋巴瘤等。其它癌症如肺癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、大肠癌等，CIK细胞治疗亦有较好的疗效。
CIK细胞治疗适用于任何一期的癌症患者，但对早期肿瘤患者或经过手术及放化疗后肿瘤负荷较小的患者效果好。它对于手术、放化疗或造血干细胞移植后患者体内微小残留病灶的清除，防止癌细胞扩散和复发，提高患者自身免疫力，减少毒性反应等方面具有重要作用。某些不适合手术、不能耐受放化疗的中晚期肿瘤患者，CIK细胞治疗可以提高其生活质量，延长带瘤生存时间。
4、CIK免疫疗法的临床进展
之前，在来自德国波恩大学医院综合肿瘤学中心的一篇文章中，收集了2010-2020十年间使用CIK细胞治疗的患者数据，包括了30多种实体瘤的4889例患者。
结果显示：CIK细胞治疗显著提高了患者的无进展生存率和总体生存率，并且拥有积极的安全性，研究中仅观察到轻度的不良反应和移植物抗宿主病。
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5、CIK免疫细胞疗法案例
一名75岁的男性，于2017年10月被诊断出患有肝内胆管癌（ICC），经过干预、CIK、消融等综合治疗，患者逐渐治愈。当HCC新出现时，他接受了抗PD-1抗体治疗，并获得了完全反应。
红色箭头指向目标病变，红色圆圈标记为非目标病变
可以看出此男性患者在2019年2月至12月接受CIK治疗期间（A）右叶病变（C）和肿瘤标志物的变化。图B为此男性患者2020年4月至10月接受注射PD-1（D）和肿瘤标志物曲线后，疗效被评估为完全反应。
一名65岁的女性，于2016年7月被诊断出患有肝癌。经过几次消融治疗，她接受了8个周期的CIK治疗，并实现了稳定的疾病进展。在CIK治疗后，她接受了4个周期的抗PD-1抗体治疗，最终获得了完全反应。下图为该女性患者事先接受CIK治疗后再接受抗PD-1抗体治疗的结果。
红色箭头指向目标病变
我们可以看出患者的病变区域逐渐缩小。
因此，研究人员认为，与单独使用CIK细胞治疗方法相比，CIK细胞联合治疗方法可以获得更好的抗肿瘤反应和OS率。
CIK 细胞通过直接杀伤、分泌多种细胞因子等直接抑制肿瘤细胞生长，诱导肿瘤细胞凋亡起到治疗作用。大多数执行杀伤功能的细胞在回输后立即执行其功能，半衰期约2周至一个月。回输的细胞中包括一部分记忆细胞，可存活几年至几十年，当遇到相应刺激后，迅速在体内活化，杀伤靶细胞。所以CIK细胞治疗的疗程间隔原则上为一个月，建议首先间隔一个月连续做三个疗程，以后每半年做一个疗程。
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