重磅！特瑞普利单抗治疗晚期黑色素瘤POLARIS-01研究获《临床癌症研究》在线发表

2020年4月22日，由北京肿瘤医院副院长郭军教授牵头开展的评估特瑞普利单抗治疗晚期黑色素瘤安全性和有效性的POLARIS-01研究结果获《临床癌症研究》（Clinical Cancer Research，IF: 8.911）杂志在线发表，郭军教授为本文的通讯作者，北京肿瘤医院的唐碧霞博士和迟志宏教授为共同第一作者。

▲ 截图来自《临床癌症研究》杂志官网

该项在中国人群中进行的前瞻性、开放性、单臂、多中心、Ⅱ期临床试验（ClinicalTrial.gov Identifier：NCT03013101）旨在评估特瑞普利单抗用于既往接受全身治疗失败的晚期难治性黑色素瘤患者的安全性、有效性。

由于中国人群中黑色素瘤亚型占比与欧美人群不同，美国及其他西方国家高加索人群以日光损伤型皮肤黑色素瘤为主，而亚洲人群以肢端型和黏膜型最为常见，分别约占50%和20%。该项研究也是目前样本量最大的、抗PD-1单抗治疗以肢端型和黏膜型为主要纳入人群的晚期黑色素瘤的前瞻性临床研究。

该项关键性研究亦作为特瑞普利单抗2018年获NMPA批准上市时的支持证据之一（点击了解详情），本次研究发表，对既往数据进行了更新，同时分析了多种生物标志物对于免疫治疗的作用和参考性，对临床医师在黑色素瘤领域探索治疗方法具有重要参考价值。

该项研究结果显示，特瑞普利单抗治疗晚期黑色素瘤的耐受性良好，安全性可控；在抗肿瘤活性方面，127例患者的 ORR达17.3%，DCR达57.5%，且疗效持久，超过2年的随访，中位DOR仍未成熟；在生存获益方面，中位PFS达3.6个月，预计中位OS为22.2个月。

研究背景

近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）已大大改善了晚期黑色素瘤患者的临床结局。在美国和其他西方国家，来自长期日光照射性皮肤（手臂、颈部和面部）损伤和间歇性日光照射性皮肤（躯干和腿部）损伤导致的黑色素瘤约各占皮肤黑色素瘤的一半。相比之下，肢端雀斑样黑色素瘤（ALM）和黏膜黑色素瘤（MM）是亚洲人群最常见的两种黑色素瘤亚型，分别占50%和20%。

与紫外线相关的皮肤黑色素瘤相比，肢端和黏膜黑色素瘤是更具侵袭性的恶性肿瘤，对标准治疗（包括化疗和PD-1阻断治疗）的应答率较低。全基因组突变研究表明，肢端和黏膜黑色素瘤具有有限且独特的基因突变，这为亚洲和高加索黑色素瘤患者群体对标准治疗表现出不一致的临床应答提供了分子学基础。

研究设计和方法

该项Ⅱ期、多中心、单臂、开放标签的临床研究纳入了既往接受过全身治疗失败的局部晚期或转移性黑色素瘤患者（≥18岁）。患者接受特瑞普利单抗静脉输注治疗，3 mg/kg，每2周一次，直至出现疾病进展、不可耐受的毒性或撤回知情同意。入选标准还包括：基线时根据实体瘤的疗效评价标准（RECIST）1.1版本必须具有至少一个可测量病灶，东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态为0或1等。排除标准包括：自身免疫性疾病病史、有持续性感染或之前接受过抗PD-1/PD-L1/PD-L2免疫治疗等。

主要研究终点是安全性和临床疗效指标ORR[由独立影像学数据审核委员会（IRC）根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）]。次要研究终点包括特瑞普利单抗的药代动力学（PK）和免疫原性[抗药性抗体(ADA)]、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存（PFS）和总生存（OS）。

研究结果

自2016年12月26日至2017年9月15日，6家研究中心共筛选了161例经全身治疗失败的黑色素瘤患者，其中128例纳入研究。患者平均年龄为52.5岁，男性57例（45.5%），女性71例（55.5%）。1例患者后被诊断无复发肿瘤，未纳入疗效分析集。

不同黑色素瘤亚型包括肢端型50例（39.4%），黏膜型22例（17.3%），非肢端皮肤型29例（22.9%），原发灶不明的黑色素瘤26例（20.5%）。34例（26.6%）患者入组时记录有BRAF突变。

大多数患者既往接受过多线治疗，88例患者（68.7%）曾接受过至少两线全身治疗，99例（78.0%）曾接受过全身化疗，68例（53.5%）曾接受过干扰素治疗，12例（9.4%）曾接受过IL-2治疗，9例（7.0%）曾接受过ipilimumab治疗。化疗患者中有83例（65.4%）接受了含铂化疗。

Part.1

 总体ORR为17.3%，DCR为57.5% 
 预计中位OS为22.2个月 

截至2019年8月15日（即最后1例患者入组后23个月），在意向性治疗分析（ITT）人群（n=127）中，61例（48.0%）死亡，46例（36.2%）停止治疗，20例（15.7%）仍继续参与研究。中位治疗时间为4.6个月（范围：0.2-33.6个月）。

IRC根据RECIST v1.1对127例患者进行疗效评估，其中22例患者达到了确认的客观缓解（1例完全缓解，21例部分缓解）。基于RECIST v1.1评估的ORR为17.3%（95% CI：11.2-25.0），基于irRECIST评估的ORR为18.1%（95% CI：11.8-25.9）。

研究观察到49例（38.6%）患者的靶病灶较基线时缩小。中位至缓解时间为3.5个月（95% CI：1.7-3.6）。因22例客观缓解患者中仅有9例在最初缓解后出现疾病进展，中位DOR未成熟。

基于RECIST v1.1和irRECIST标准的DCR分别为57.5%（95% CI：48.4-66.2）和59.8%（95% CI：50.8-68.4）。

基于RECIST v1.1和irRECIST标准的中位PFS分别为3.6个月和3.7个月。

针对ITT人群（n=127）的预计总体中位OS为22.2个月（95% CI：15.3 - 未成熟）。

中位OS在客观缓解(n=22)和疾病稳定(n=51)的患者中均未成熟，在22例客观缓解（PR/CR）的患者中仅2例死亡，在51例疾病稳定的患者中仅17例死亡；而在疾病进展的患者(n=54)中，中位OS为9.7个月。

在肢端型、黏膜型、非肢端皮肤型和原发灶不明型4种亚型中，IRC基于RECIST v1.1评估的ORR分别为14.0%、0%、31.0%和23.1%，中位PFS分别为3.2、1.9、5.5和7.3个月。肢端和黏膜型黑色素瘤的中位OS分别为16.9个月和10.3个月，而原发灶不明和非肢端皮肤型黑色素瘤的中位OS在截止日期前尚未成熟。

Part.2

 肿瘤PD-L1表达阳性患者ORR达38.5%，
 PFS为7.7个月，OS尚未成熟 

使用SP142抗体IHC染色法检测127例患者肿瘤组织的PD-L1表达情况。PD-L1阳性的定义为SP142 IHC染色显示≥1%的肿瘤细胞存在任何强度的细胞膜染色。共发现PD-L1阳性者26例（20.5%）和PD-L1阴性者84例（66.1%），17例（13.4%）患者的PD-L1表达情况未知。在4种黑色素瘤亚型中，肢端型（6.8%）和黏膜型（10.5%）黑色素瘤患者的PD-L1阳性百分比显著低于非肢端皮肤型（37.5%）和原发灶不明型黑色素瘤患者（52.2%）。

PD-L1表达阳性患者较PD-L1表达阴性患者对特瑞普利单抗的治疗应答更佳（ORR：38.5% vs. 11.9%，p=0.0065；DCR：80.8% vs. 48.8%，p=0.006）。PD-L1表达阳性患者较PD-L1表达阴性患者的PFS和OS显示出更显著的生存获益（PFS：7.7个月 vs. 2.7个月，HR=0.53，95% CI：0.32-0.88，p=0.013；OS：未成熟 vs.14.4个月，HR=0.35，95% CI：0.19-0.63，p=0.0005）。

Part.3

 高肿瘤突变负荷（TMB）患者ORR为30%，
ORR、PFS和 OS较低TMB患者均有改善趋势 

本研究将TMB数值的前20%的临界值（3.6 muts/Mb）设定为高TMB的阈值。

TMB≥3.6 muts/Mb（n=20）和TMB<3.6 muts/Mb（n=78）患者的ORR分别为30%和12.8%，差异无统计学意义（p=0.088）。

TMB≥3.6 muts/Mb患者的PFS和OS在数值上也有改善，但差异亦无统计学意义。值得注意的是，TMB≥3.6 muts/Mb（n=20）和PD-L1阳性（n=26）组在本研究中很大程度上是两个相对独立的群体，26例PD-L1阳性患者中仅7例TMB≥3.6 muts/Mb。

Part.4

 其他亚组分析结果 

• 基因突变与临床疗效相关性分析：

  1）具有NRAS突变（n=16）或CCDN1扩增（n=10）与特瑞普利单抗治疗疗效不佳相关（ORR分别为6.3%和0%）。
  2）CDK4或CCND1（Cyclin D1）的扩增在肢端（33%）和黏膜（20%）型黑色素瘤中比在非肢端皮肤（9%）和原发灶不明（10%）型黑色素瘤中更为常见。

• 既往经1或2线全身治疗的患者（n = 71）ORR显著优于3线及以上治疗的患者（n = 56），分别为23.9%和8.9%，p= 0.03。 

• 患者基线LDH水平正常的患者ORR也高于基线LDH水平超过正常上限的患者，分别为19.6%和10.0%，但无统计学意义。

Part.5

 安全性 

安全性分析纳入了所有至少接受过1次特瑞普利单抗治疗的患者（n=128）。截至2019年8月15日，即最后1例患者入组后23个月，所有患者接受了中位10次（范围：1-73次）的特瑞普利单抗治疗。共有116例（90.6%）出现治疗相关性不良事件（TRAEs），大多数TRAEs为1级或2级。10例（7.8%）患者发生治疗相关的严重不良事件（SAE）。25例（19.5%）患者发生3级及以上TRAEs，其中13例（10.2%）为3级，12例（9.4%）为4级。无TRAE导致的死亡病例报告。15例（11.7%）患者因TRAE而终止治疗，8例（6.3%）患者因TRAE而延迟治疗。

特别关注免疫相关TRAEs（发生率＜5%）包括5例（3.9%）白癜风、3例（2.3%）肝损伤（其中2例4级）、2例（1.6%）急性胰腺炎、2例（1.6%）间质性肺病（其中1例3级）、2例（1.6%）肾上腺功能不全、2例（1.6%）垂体功能减退和1例（0.8%）葡萄膜炎（3级）。

研究结论

• POLARIS-01研究为特瑞普利单抗治疗中国经治晚期黑色素瘤的安全性和有效性提供了有力证据，特瑞普利单抗具有良好的耐受性和可控的安全性，且疗效持久，中位总生存达22.2个月。同时发现，PD-L1表达阳性的黑色素瘤患者在特瑞普利单抗治疗中获益更多。

• 相较于肢端和黏膜型黑色素瘤，特瑞普利单抗单药治疗原发灶不明型和非肢端皮肤型黑色素瘤似乎更有效。而对于肢端和黏膜亚型的中国晚期黑色素瘤患者，可能需要联合治疗策略来进一步改善PD-1单抗的临床治疗结果，且已有研究验证特瑞普利单抗联合VEGFR抑制剂治疗晚期黏膜型黑色素瘤亦是颇具前景的治疗方案（详情点击：全球首个抗PD-1单抗联合VEGFR抑制剂治疗晚期黏膜黑色素瘤研究结果JCO在线发表）

• 同时，POLARIS-01研究是基于全外显子组测序和RNA测序分析，最大的一项针对中国黑色素瘤不同亚型患者对PD-1单抗治疗的不同临床应答和独特的基因突变标签的前瞻性研究。作为11q13基因组扩增的一部分，CCND1拷贝数变异仅发生于肢端和黏膜亚型，且与PD-1单抗治疗的疗效不佳相关，提示CDK4/6靶向治疗或CDK4/6抑制剂联合抗PD-1治疗可作为CCND1基因扩增黑色素瘤的潜在治疗策略。

• 另外，一项对比特瑞普利单抗单药和化疗一线治疗晚期黑色素瘤疗效和安全性的Ⅲ期、随机、对照临床试验(NCT03430297)正在进行中。

 参考文献 

Tang BX, Chi ZH, Chen YB, et al. Safety, Efficacy and Biomarker Analysis of Toripalimab in previously treated advanced melanoma: results of the POLARIS-01 multicenter phase II trial. Clin Cancer Res. 2020 Apr 22. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-19-3922

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 期刊发表 

  关于特瑞普利单抗  

特瑞普利单抗注射液（商品名：拓益，英文名：Toripalimab Injection）是君实生物自主研发的抗PD-1单抗，于2018年12月17日获批上市，用于治疗既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤，并获得2019年版《中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤诊疗指南》推荐。

截至目前，特瑞普利单抗已在全球开展了30多项临床研究，积极探索在鼻咽癌、尿路上皮癌、肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、乳腺癌、肾癌等适应证的疗效，以及开展多种联合方案在多种疾病领域中的有效性和安全性研究。

审批编号：JSSW20200423061

有效期至：2022年4月22日

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