【拔丝学堂】：新冠疫苗背后的科技突破与局限
北大84级“拔丝学堂”最新一期讲座，请来了84级生物系的廖嘉渝。廖嘉渝毕业于北大生物系生化专业，获得加州大学洛杉矶分校博士，Scripps研究所博后，现为加州大学河滨分校生物工程系奠基教授，终身教授，是美国医学与生物工程院Fellow。他曾任诺华基因研究院G蛋白受体平台创始科学家，作为主要参与者发现从虫草中衍生的新型免疫抑制剂Gilenya的靶点和第二代药物，成为诺华销售最大药物。目前从事系统生物学，免疫调节和糖尿病，抗病毒药物研发。
本文的音频由北大84级校友郑萍制作。文字由北大84级校友郭京华、肖灵、唐虹、蒋文、唐峋、方红、赵振平、殷世荣录入和校对，罗新最后编辑成文。
大家好!今天非常荣幸，韩利民同学和罗新同学邀请我跟大家讲一下新冠疫苗近期的发展和一些新的情况。大概在一年前我在本群里也讲过新冠疫苗预期的发展，这一晃一年过去了，有点天上一瞬间地上几十年的感觉。
我先声明一下，我自己不是直接做疫苗的，但是我在做免疫方面的抗病毒的药物，对于免疫方面还是有比较深的了解的。我讲的材料都是公开的，是我收集整理的公开材料，以及我自己做的一些研究的材料。讲座的最后阶段我会分享一下自己做的研究，可能其中有一部分还没发表过。
在准备这个讲座的时候，我回顾了一下一年前跟大家讲的新冠的发生发展和疫苗的研发情况。现在回过头来看，很多基本上都变成了现实，这说明现在科技的进步还是很快的。当时我预计说新冠疫苗的研发可能还不会这么快，但是经过全世界共同努力，特别是几个公司的努力，当然背后还有很多长期的艰苦的科技工作者的努力，这一年内我们已经扭转了这个局势。虽然世界上目前新冠的疫情还不是很乐观，还是非常严峻，但是我们很有信心在不久的将来能够战胜新冠。
我希望我今天讲的东西会让大家对新冠疫苗有所了解，在未来对付新冠的过程中更有底气更有信心。
一
我相信群里面有很多同学或者朋友都不是做生物的，当然，更不会做免疫方面的研究，所以，我先来给大家介绍一下疫苗作用的医学和免疫学基础。
如果打了疫苗，首先疫苗必须进入到身体内，但最重要的是进入到细胞里面。不管是哪种疫苗，不管是DNA疫苗、RNA疫苗、蛋白疫苗，最终起作用都是要进入到细胞里面。特别是有一种细胞叫做Dendritic Cell (DC)细胞，它主要就是吸收疫苗的抗原，然后它把抗原处理了以后，切成很多小段，大概在8到10个氨基酸那种肽段，把这个肽段送给身体的免疫细胞B细胞和T细胞，告诉它们这个是外来的蛋白，不是我们自己的蛋白,，所以你应该产生免疫反应。所以说这个Dendritic Cell (DC)细胞是非常重要的，是免疫细胞里面第一步。
B细胞这边呢，就是如果给它展示了病毒的蛋白以后，通过B细胞表面的受体的认识和激活，它会马上起反应，然后产生抗体，如果是成熟的B细胞的话。从另一个角度讲，免疫反应不光是B细胞，不光是抗体，抗体免疫是体液免疫，还有最重要的一个叫做细胞免疫，T细胞。细胞免疫对于长期的疫苗的作用是非常关键的，我会讲一下二者的关系。
T细胞它同时接到这个病毒抗原以后，也可以起两种作用。T细胞里面有两种，CD4和CD8。CD4是帮助细胞、帮别的细胞去跟病毒或者细菌做斗争，另一种细胞，是CD8细胞，它是直接跟病毒做斗争。这两种细胞都会跟刚才说的那个帮助识别抗原的Dendritic Cell (DC)细胞接触，然后产生特异的反应，迅速增值。T细胞会帮助接触过抗原的B细胞产生分化，然后产生特异抗体，CD8细胞呢，它如果被激活以后，如果碰到其他的细胞被感染了，它会直接杀死那些细胞。
这个是一个时间表，就是说我们在接种了疫苗以后，大概预期会是个怎么样的反应。左边这个图，就是第一次接种了疫苗以后，首先你的身体一两天之内就会产生一种抗体，就是IgM抗体，过了几天以后，大概就是五六天以后呢，就会产生第二种抗体，叫IgG。
IgM是一个相当于探索性的抗体，它有抗病毒的作用，但不是很强。最主要在身体里面起到抗病毒和抗细菌作用的是IgG。第一次接种疫苗以后，大概在一周多两周的时候，会产生比较多的抗体IgG。第一次接种疫苗产生抗体以后呢，它就会回到基本上原状，有些细胞已经被激活了，但是它不会继续长期产生抗体，它会休息休息。虽然这个时候B细胞和T细胞都已经被激活，它的有一种细胞是长期免疫作用的，叫做memory cell的记忆细胞，这个时候不是太多。这个记忆细胞是对于疫苗长期能够抵抗病毒感染和抗细菌感染起到最主要的作用。为了增加这个记忆细胞的话，我们必须要接种第二针。接种第二针以后，因为前面有基础，第二针以后就会大大的增加IgG的产生，IgM会产生不多，IgG会产生很大量。
第二次接种以后，不是纯粹的为了增加你的抗体，最主要的是在增加你的记忆细胞，在右边这个图会看到B细胞和T细胞，它的记忆细胞在第二针打完以后会大大增加。记忆性细胞会在身体里面，可能有时候是终身的。所以有的疫苗打完以后，它是终身免疫。但是，是不是新冠疫苗是终身免疫？我们现在还不知道。很多疫苗，比如说牛痘天花疫苗，基本上是终身免疫的。
抗体的第二个杀死病毒或细菌的主要作用，是它结合了病毒以后，就把病毒带到另外一个免疫细胞macrophage，或者中文叫巨噬细胞。巨噬细胞上面有抗体的受体，抗体来了，就把这个整个抗体和病毒给吞进去。在这个巨噬细胞里面有很多酶，而且酸性强，把那些病毒给消化掉了，这是天然免疫的一种很重要的方式。还有些免疫细胞，比如NK细胞，能够直接把病毒给吞了，就把它消化掉。
左边那个图中间第三个，主要是讲那个在癌细胞里面的疫苗，现在大家都比较热门。癌细胞的疫苗是比较有挑战性的，因为找到的癌细胞的特异性抗原不多，而且找到以后抗原性有多强也未知。抗原必须很多以后，在中间选一个抗原较强的，产生较强的抗体才是最好的一个疫苗。左边图最后部分是抗体的另外一个作用，把已经被侵染的细胞送到另外一个细胞，NK细胞，这个免疫细胞NK cell，中文叫做自然杀伤细胞。这个NK cell把那个被侵染的细胞发送一些毒素，把那个细胞给消化掉，所以把被侵染细胞杀死了。
疫苗的作用不仅仅是产生抗体，很大一部分作用是产生记忆细胞。如右边一个图。一般的说，记忆性B细胞的作用不一样，在身体可以呆很长时间，可以到几十年。非记忆性B细胞时间短很多。记忆性细胞表面上有个分子靶标，大家用的比较多的就是CD27，就说有了这个细胞表达CD27蛋白以后，大家都认为是记忆B细胞，怎样增多记忆性B细胞，大家也在积极探索中。
二
下面简单的讲一下疫苗的历史。疫苗应该算是最古老的一种医学方法。古时候被蛇咬了会死人，的和尚们发现吃完蛇毒后，就能抗这个蛇毒了。还有一种，就是把发天花的病人的天花给磨碎了，给其他人吃，实际上这是在中国发生的。这是很早以前的疫苗历史。
现代的疫苗技术应该从爱德华詹纳开始。大概在1796年，距今两百多年了，他是第一个发现cow pox牛痘疫苗。他把发过牛痘的一个小孩子身上的牛痘弄下来，给别人吃了，就不产牛痘。我们大家小时候很多打过这些cowpox，smallpox疫苗，这种疫苗是比较好的，可以终身免疫。后来又发现有很多其它的疫苗：霍乱、炭疽病等等，这些疫苗基本上比较成功的。
这里给大家一个简单的回顾，疫苗产生的历史。从最开始是把病人切片，就是病人得了病毒，把它挖下来给另外的人吃，从最原始的方法一直到把病毒的活性给灭掉，灭活以后不带容易产生致病，然后将毒素做成单个蛋白，一直到后来纳米颗粒的包裹，当然最新的可能就算是mRNA疫苗。
这张图讲到关于新冠疫苗的种类。这张图我是在去年的时候用的。疫苗种类蛮多的，有灭活疫苗，就像现在国药和科兴的，用的是比较传统的方法，就是把病毒在细胞里面养活了以后，用化学方法把它杀死，把整个病毒当成疫苗给病人。还有把那个病毒蛋白小肽拿出来做成疫苗，一般效果不是那么好。
还有一种方法就是阿斯利康、J&J和苏联的叫俄国五号病毒，它是用一种腺病毒作为疫苗基因载体。把新冠病毒的基因放到腺病毒上，然后把腺病毒给人，当然这腺病毒是经过改造的。这种方法有一定的问题，因为很多腺病毒在人群里面已经流行了，所以人体里面有很多已经产生了抗体。这个腺病毒打进去的时候，人体里面已经有了抗体或者免疫的细胞，直接把那腺病毒给杀死了，所以还没来得及表达就已经被人体里面存在的免疫阻止了。
腺病毒被存在的免疫细胞给杀死，所以有一定缺陷，但这个腺病毒疫苗也经常用的，也是一种传统的方法。阿斯利康、J&J和俄国的病毒用的腺病毒种类不一样。俄国的病毒好像稍微好一点，它那个腺病毒在人体里面传播的不是那么多，所以人体对它的产生的抗体比较少，所以它的效果还可以。
另外一种疫苗就是DNA疫苗，直接把病毒的DNA打给病人，有点像mRNA，但是比mRNA稍微多.这个有人做，但效率不是很高，所以用起来不是那么多。
还有一种用的比较多的，就是美国公司Novavax把S蛋白纯化以后，把它包在纳米颗粒里面给病人，用单体的病毒包起来后给病人。这属于传统疫苗的方法。
最近新冠疫苗中，一个重大的突破就是mRNA疫苗。这个mRNA疫苗主要是Moderna和BioNTech/Pfizer这两个公司来推动的，从生产的角度讲，或者是从效率而言，这种疫苗有几个非常大的优势。
左边这张图，我去年3月份用过。做新冠疫苗不同的公司在用不同的方法，包括DNA、RNA、用病毒的载体，也有公司用Codagenix，减弱毒性的疫苗也都在做。现在是Novavax用纳米材料包裹蛋白亚单位。当时，各家都在开始做，但我们当时不知道哪家会做得最好。
右边这个图，基本上是目前的疫苗最新的一个结果。现在，就是说大概一年以后，在人身上就得到的结果。目前看来的，牛津和阿斯利康，他们是用腺病毒做的载体，有效性的大概在62%到90%。Moderna和Pfizer是用mRNA做的，疫苗的有效性在95%左右。另外一个就是俄国的Sputnik V，活性在92%。我在网上查，国药还没有三期的结果，目前二期结果来看国药范围是从91%到50%左右，强生大概在66%。
我要特别说一下有效性的意义。很多没在这个领域做的人，可能有个误解，以为90%或者80%是说能保证80%、90%的人不得感染，这个完全不对。因为现在疫苗有效性的检测方式，跟药物有效性检测方式、临床实验的方式，是不太一样的。
药物的临床试验方式，把病的人分两组，其中一组给了这药，另外一个组没给这药，要对比多少人能够治好或者延缓病程。这是已经得了病的人吃药，所以它的有效性是比较清楚的，有比较明确的有效性。
但是疫苗的有效性，是有点不一样的，特别是在去年新冠疫情比较紧急情况下，它这种有效性说法还要打点折扣。疫苗一般怎么做呢？是把打完疫苗的志愿者，分在一组，然后另外一批人没打疫苗，分在另一组。基打完以后大概是两周还是两个月，每个公司不一样，去查打完和没打完疫苗的人，有多少被感染了。但是你知道，无论打完疫苗还是没打疫苗，他可能未必接触了病毒，他打完以后可能很小心，不接触病毒就不会感染。所以，这个检测方法跟传统药物是不一样的。
检查疫苗的有效性，需要很长一段时间，一般需几年的时间，来回顾一下它的感染。现在因为情况比较紧急，不会等几年再查有效性，所以很快就查有没有被感染，这并不代表打完以后接触了病毒就不会被感染。很多人打完以后比较小心，或者是他本来就小心，他没有机会接触病毒就不会被感染。所以所有这些数字，都不是指接触了病毒以后被保护，而是从大群体的数据测出来的。所以大家对于有效性的理解，一定要有一个比较真实的理解，疫苗不是真正有这么大的保护作用。
大家可能觉得科兴或者国药的疫苗，效果没那么好，而且它的有效性范围那么大。其实这也是非常正常的。从传统的角度讲，疫苗的有效性是在一个范围之内，这是很正常的。另外有一个现象，大家有没有注意到，比如说科兴疫苗，它在不同国家的有效性是不一样的。这也非常正常，因为每个国家的新冠传播人数和传播率是不一样的。就像我刚才说的，有的国家病人很多，被感染就很多；有的国家传播比较少，被感染的就比较少。这就是为什么有效性的变化那么大。
从传统意义上来讲，这些疫苗的有效性已经是不错的了，就从科兴疫苗来讲，它的有效率，已经是不错的了。为什么说不错呢？我举个例子：因为我也在做流感方面的研究。美国这么多年都在做流感病毒疫苗，大家可能每年都在打，流感疫苗真正的有效性，大概在40%-60%左右，也不是非常高的。这是因为传统疫苗本身的一些特点，它的有效性不是一定会非常高。但是新的科技突破，就像mRNA这个疫苗，带来了非常好的保护性，当然这是新的科技发展和科技突破带来的额外的好处。
三、
下面大概讲一下mRNA疫苗是怎么做的。这个过程比较专业一点的，对不是学生物学的同学，可能比较难一点，我就比较简单地讲一下。
新冠病毒，就是右边这个图，当时在病毒发现以后，马上就把它的全部基因给测序了。特别是中国科学家，第一个发布了它的全基因。然后因为它跟以前2003年的新冠是相似的，大家马上就发现了它有多少个基因，表达多少蛋白，并马上发现了S蛋白是直接感染人的主要介导蛋白，然后分析它的结构，中间有一段RBD(receptor-binding domain) ，跟人体里面的受体叫ACE2直接结合，如右图下面所示，感染人的细胞。
怎么样把mRNA做成疫苗呢? 从生物学里面来讲，是比较简单的过程，但从工艺的角度讲，从这么大规模的角度讲, 是非常有挑战的、从来没有人做过的事情。
最简单、最直接的方法就是把S蛋白的基因给分离出来，然后把它克隆到另外一个质粒上面，扩充很多这种质粒，然后，把质粒分离出来以后，在体外把它转录成mRNA。这个从科学研究来讲，以前在实验室做没问题，但是这次是非常大规模的，这么多的量，这么多的人，所以这次从工艺上讲，是个巨大的突破。
转录成mRNA以后，把它纯化, 然后进行包埋，埋到纳米颗粒里面。一会我会讲这两步都有重大突破。现在第一个就想讲，在实验室把它这一步从体外做好，都是有一定挑战性的，不是那么容易的，可以做个小量的，几微克什么的，还是可以做到，甚至几十微克，努力一下可以做到。但是像这样世界上几十亿人、几亿的这种规模，还是一个相当重大的工艺上的突破。
下面我们讲mRNA疫苗的发明和发展。mRNA疫苗应该是目前为止最有效的，目前规模比较大，而且它的生产方法是比较可以扩大的，虽然说在实验室范围内不是很难，但是工艺上面短期内生产这么多疫苗，还是一个重大突破的工艺。
但是这个疫苗是怎么来的？大家认为是突然一下冒出来的，当然一年之内把疫苗搞出来确实是人类历史上从来没有干过的事情，确实是一个重大突破，但是作为背后的科学，这个疫苗不是一夜成功的，是有很长时间的储备的。
一会儿会讲到，主要是有两个方面的重大突破：一方面是新的一个核苷酸，我会讲到能够把它插进mRNA里面；另外一个就是纳米脂质粒的材料的突破。
在这个空间，应该说有两到三位科学家，是作了重大贡献的。
第一位是女科学家Katarin Kariko，大家都很熟悉了，应该算是科学界的传奇, 也树立了科学的一种榜样。她长期在做mRNA疫苗研究，但是长期得不到国家的资助，大家认为没啥用，所以她在宾州UPenn大学里面，很不被待见。她因为长期没有得到钱，而学校是个私立学校，美国的私立学校是很势利的，你带了钱以后才决定你是好的，不管是怎么样来的钱，没带钱的话，就很不受待见。她就被降到了最低档次的一个教授。后来她在2013年的时候加入了BioNTech，就是德国做mRNA疫苗的公司。
另外一个UPenn教授，叫Weisssman，他听到Kariko讲这个技术以后，觉得有兴趣，所以他还是一直在UPenn坚持做，所以他也是有很大贡献的。
(这里提到是Kariko被从终身制（tenure track) 降职以后是 adjunct associateprofessor: https://billypenn.com/2020/12/29/university-pennsylvania-covid-vaccine-mrna-kariko-demoted-biontech-pfizer/)
另外一个教授比较大众，就是Pieter Cullis，他在发现脂质体纳米颗粒上面有重大贡献。所以，这两个疫苗，应该是这两方面的重大贡献，才促成了这个事情。我现在会分别讲两个技术，因为他们应该算是这背后的英雄，应该是mRNA疫苗能够成功的几位英雄。
mRNA本身成为疫苗本身，为什么能够成功？前面也讲了，疫苗各种各样的手段、方法都有。有直接打病毒的，有直接把病毒基因放到腺病毒上面，还有把病毒的假基因蛋白作为抗原的。但是，有一群人，就是前面讲的科学家，一直坚持说如果把mRNA直接做成疫苗，可能会有效果。因为灭活疫苗，它不是很纯的抗原，各种各样的蛋白；你如果想打病毒载体，可选择的病毒载体很少，基本上就是腺病毒；你要打亚单位的蛋白，它的量也很少，100微克，只能打那么多。
但是，如果你把RNA当成抗原，给人体打了以后，RNA在体内可以转录成蛋白，一个RNA可以转录出很多蛋白，所以，它的量不是说一个RNA分子就代表一个抗原；一个RNA分子可以代表几十个、上百个。
这个图：左边的图，一个突破是在大概2005年的时候，科学家把一个新的核苷酸，就是pseudouridine放进了RNA，放进RNA以后，这个RNA打到人的细胞里面，不会产生免疫反应。其他的RNA如果直接打给人，人对RNA本身就会产生免疫反应，就会产生很强的炎症反应，然后把它降解掉。
所以，用天然的RNA是做不成疫苗的。比如说我们人体自己的RNA做不成疫苗，就必须把pseudouridine这个新的核苷酸放进去，放进去以后，一方面，人体本身不会对RNA本身产生很强的免疫反应。第一个好处呢？这个结构我都画在下面了，学化学的同学可能一眼就看出来了。左边这个是我们天然的核苷酸uridine，右边这个，是pseudouridine。把一个碳换成一个氮，小小的原子变化就产生了巨大的效果、不一样的效果。生物里面就是这样，很小一个变化就会产生巨大的反馈或者生物现象。小小的原子、小小的分子就会彻底改变很多人的命运或者是人的身体状况。右边这个图，是说第二个好处，就是发现把pseudouridine放进去以后，它转录成蛋白的效率更高了，比天然的mRNA效率更高，这相当于是一举两得的事情。
如果把新的核苷酸放进去、mRNS放进去以后一举两得：一方面它避免了人体对mRNA直接产生免疫反应，因为其他的病毒进入体内以后，病毒的RNA就会引起免疫反应，但是你后面需要产生抗体是直接对病毒蛋白产生免疫反应，而不是对病毒核苷酸，不是对病毒的RNA产生免疫反应，因为对mRNA产生抗体效率是很低的。因为病毒是个颗粒，被膜包起来的。人有抗体的话，接触不到它的RNA，最好的反应是对表面上的一个蛋白，免疫才有效。
第二个重大突破，就是mRNA疫苗包裹的重大突破，是因为nanoparticle——纳米颗粒材料的成功。纳米颗粒材料的成功在哪儿呢？这个领域最开始的成功已经很早了，是1987年初步成功的。当时，Feginer团队第一次首次合成了带有阳性离子活性的脂质体。在天然的世界里面、自然界里面只有中性或者是负离子的脂质体，就是人体里面或者动物、植物里面，在天然自然界里面只有中性或者是负离子的脂质体。阳离子的脂质体在体内是有毒性的，所以，自然界里没有这种阳离子的脂质。
虽然他们第一次通过化学合成方法发现有阳离子的脂质体。为什么阳离子的脂质体这么重要呢？我刚才说的mRNA是疫苗主要分子，进到人体里面产生蛋白，RNA的结构，右边这个结构，它本身是带负电的，带负电的话，要是进入一般的纳米材料的话，因为它相互排斥。进去不了多少，或很少。进去不了多少，这就不可能包裹大量的疫苗。一个particle，不能包括太多的RNA，很少的mRNA进去根本没有效果。所以，阳性的脂质体的产生，对于mRNA疫苗起着关键性的作用，就是让纳米颗粒里面包裹更多的RNA。
这张图显示了当时为什么mRNA疫苗能够成功。虽然第一次做出了阳离子的脂质体，但是还有各种各样的其他特性。所以，最关键的一点，前面的都是开创性的，我后面说到的那位科学家Cullis，他就做成了一种阳性的脂质体，在不同的pH值下，脂质分子电荷性可以变，这个是真的能够实用的脂质体。为什么说它能够实用呢？因为它在酸性条件下是阳性的，变成正的，正电荷。
刚才说到，mRNA是负电荷。你要是用其他材料把它中合，要把材料中合，加盐什么的是没什么用的，中合不了。只有加正电荷的脂质体才能把电荷中合了，中合成了中性的，中性的就不互相排斥，就会在纳米颗粒里面保存很久，包裹很多，不会排斥，然后进到体内。纳米颗粒进入体内以后，pH值在体内变成了7.4左右，电荷就成了中性的。RNA是负电荷，相互排斥，把纳米颗粒给胀破，从纳米颗粒里面蹦出来。出来进入细胞里就可以转录了。所以，这是非常巧妙的事情。
拔高一点说的话，它是智能材料，相当于它在不同的pH值情况下电荷是不一样的。正是因为这个特点，才能包裹很多的mRNA在脂质体里。右边这个图显示，除了中合电荷以外，还需要其他很多材料。在nanoparticle上面，产生纳米颗粒的脂质体，你还需要一些材料，能够保护脂质体的一层东西，还有混合的一些其他脂质体的材料，这样才能够把纳米材料、颗粒做成mRNA，才能做成。
中间比较有意思的一点，大家可能也注意到了，新闻里说辉瑞，它的疫苗必须在负80度储存运输。Moderna的疫苗在负20度就可以了。什么原因呢？实际上，他们两家公司是用了不同的脂质体。我下面列了一下他们的分子，但结构就不讲了。辉瑞是用ALC315，Moderna是用SM102。脂质材料不一样，nanoparticle的结构和稳定性就不一样。一个小小的化学结构就能够产生巨大的影响，一个必须在负80度储存和运输，另外一个负20度就可以了。
当然，辉瑞是大公司，他们的运输条件、分发能力是很强的，负80度也可以做得到。但是对小公司来讲，就非常有挑战性了。小公司在布置一个分发链，不同的地方都要负80度去运输，对小公司来讲相当头大。辉瑞这种大公司，应该是完全能够做到的，没关系。但是，从另外一方面讲，如果科学做得好一点，确实省很多事情。他们的材料稍微有点儿不一样，造成后面一系列的方式方法都有很大差别。
另外一个特点，辉瑞和Moderna的疫苗大家都在用，但是产生的反应不太一样。Moderna大家打完以后产生反应更大，辉瑞产生的小一些。为什么呢？因为他们两个RNA的含量不一样。辉瑞的含量是每针大概30个微克，而Moderne是100个微克，量更大一些。
所以量不一样的话，可能效果也是不一样的。现在两者大概95%左右。但最开始根据二期报道，Moderna保护效果更好。当时有人问我，为什么Moderna疫苗对亚裔百分之百，Pfizer的好像是90%几之类的。当时的时间比较短，没有很多数据，但是一个重要的特点是，Moderna的mRNA的量比较足，所以它的保护作用也比较强一些，但是长期来讲的话，可能两者差别也不是那么大的，基本上都有不错的保护作用。
四
虽然我们有非常不错的疫苗了，大家信心都足了，也感到希望和振奋，但也不是说100%就解决这个问题了，还是有很多潜在的问题和挑战的。
比如说打完Pfizer和Moderna的疫苗，还是有人会感染。美国的统计是打完大概七千万人口以后，大概5000多人被感染了。但是有个重要的好处就是感染以后就不会发生很严重的重症。重症、死亡基本上没有了，虽然也会感染，可能也会出现一些症状，死亡基本上没有了。
第二个问题，疫苗的作用是依靠人本身的免疫反应，所以说老人和小孩对疫苗的效果不像中青年这么好。老年人的免疫系统衰老了，这个是很容易理解的，年轻人和小孩子呢，他们的免疫系统还没发育完全，他们的B细胞T细胞还不是很强。疫苗对老年人和小孩有保护作用，但是免疫力不会那么强，不是完全能保护。
大家比较关心的一个话题，而且也是疫苗的一个重要的关注点，就是疫苗对于病毒的变异、以后的变异株的抵抗作用怎么样。
先讲一下那些变异株变异到什么地方。从生物学角度讲，病毒的变异比人体的基因要高很多，它的基因复制酶的保真性，比人的基因复制的酶要差很多，差上万倍。人的基因复制保真性大概是十的九次方，就是说合成1亿个碱基只出一个错误。
但是病毒的基因复制酶大概是十的五次方到六次方，大概合成10万个到100万个碱基就会发生一个错误。病毒为了适应新的环境，总是在变，在进化，变的过程是随机的，不是有目的的。但是外在选择性时候可以是有选择的，比如说病毒在身体里面变化以后，比如给药或者给疫苗以后，你可能把那些没变的都杀死了，剩下那些可能是变来的，或者是有突变的，能够避免你的杀伤作用。材料本身的变化是避免不了的。
美国这边基本上代表世界病毒种类了，美国有世界各地的人，虽然关了边境，但是怎么样都会传过来的。那有多少种变种呢？大概有两大类变种。从中国最开始发生然后传到美国的那种，不是变种，是野生种，我现在纯粹讲变种。
第一类变种对抗体抵抗作用不是很大的，B.1.526，是去年11月份在纽约发现的，B.1.526.1，也是在纽约发现的。B.1.525是12月份在英国和南非发现的，P.2是在巴西发现的变种。
第二类的变种，要引起注意，因为它会对于疫苗产生的抗体有一定的抵抗作用。要密切关注这些变种，一个是B.1.1.7，这是英国发现的，通常也被称为英国病毒变种，传染性增强50%左右。第二种变种P.1，日本和巴西发现的，被称为巴西变种。第三个P.1.351，在南非发现的，称为南非变种，这个比较引起关注，它的传染性增强大概50%。第四种是美国发现的加州变种B.1.427，它传染性增加20%，不算太多。第五种是B.1.429，也是在美国加州发现的，传染性增加20%。
目前经过大半年的传播，野生型的已经逐渐下降，现在美国是英国变种比较多了。英国的变种，生命力比较强，传播力比较强，英国来这边人员也比较多，目前根据测序，大概在美国新冠病例的一半以上，59.2%。今年一月份的时候，英国变种才只占2%，它迅速的扩大了。在传播过程中，某种病毒有优势的话，它更强的在人群里面传播。目前从基因角度讲的变种，大概就是这两大类。
这张图是讲辉瑞的疫苗产生的抗体对这种变种的抵抗效果怎么样。这是辉瑞刚刚发表的一篇文章，就是他们自己做的疫苗对各种变种的综合抗体能力，对于野生型和变异型目前基本上都是有抵抗作用的。目前为止，对南非这个变种的抵抗力稍微下降一些。那个虚线，LOD，就是最低保护率，那个虚线以下就就没有保护作用了。所以基本上不用担心，对目前的变种，疫苗还是不错的。
大家可能会问到一个问题，就是最近印度的一个变种，B.1.617，又称为双变种病毒，它是有两个位点产生的突变。以前的话都是一个变异点1484Q，就是氨基酸的位点变化，这个点以前在英国、南非和巴西的变种已经发现了；另外一个变异点叫做L4522，以前在加州的一个变种里面也出现过。这两种变异点都是以前病毒里面发现过的，不是新的。所以我们要增加信心，就是说病毒不管怎么变，目前从理论上讲基本上不会超出太远。说这话有点早，只需继续密切观察。
变种大家最应该关心的是什么呢？是新冠病毒和人体细胞接触区域的变化。因为中和抗体阻断新冠病毒和人体细胞受体的结合，所以这个区域的变异比较重要。这个区域在新冠病毒S蛋白的331到524氨基酸之间。所以484和452区域都在这个区域里面，都有可能影响中和抗体的效果，但未必会有巨大影响。目前为止，疫苗产生的抗体都没有问题，但是未来要密切关注一下有没有逃逸现象。
另外一个大家比较关心的是打了新冠疫苗以后有没有抗体产生，以及抗体浓度。这里要澄清几个概念，新冠抗体的总体浓度和新冠中和抗体浓度不完全是一回事。这张图是一个实验室专门做的，用目前市场上已有的三种比较流行的血清学检测试剂盒来检测新冠病毒总体抗体：一个是罗氏，一个是艾博特，另外一个是Eurommun。
血清学检测新冠病毒总体抗体和中和抗体是什么关系呢？检测的新冠病毒的抗体中，有多少是中和抗体呢？这是他们做的相互作用的一个实验。我讲完以后会解释什么叫中和抗体。这个概念，对于没有在这个领域工作的人可能还是一个比较新的，比较特殊的一个概念。从这三张图里面能看到这三个公司的试剂盒，他们检测总的抗体跟中和抗体的关系都不是很密切。
图上r值的平方，是相关性一个衡量值。罗氏的试剂盒抗体的浓度和中和抗体浓度的相关性只有0.29，艾博特好一些，0.47，Eurommun的相关性只有0.46，相关性都不是很强。ｒ值0.8到0.9算是很强的相关性。说明产生的抗体中很大一部分是其它抗体，没有起到中和作用。以上数据不是从新冠疫苗志愿者身上产生的抗体，是感染病人的抗体。
这就说明新冠病总体抗体和中和抗体不是完全成正比的，它们有一部分的相关性，但不完全一样。
下面我就讲讲什么叫中和抗体。中和抗体一般检测都需要专门的病毒实验室来检测。医院和诊所没有办法检测中和抗体浓度。中和抗体怎么检测呢？一般情况下是用一种假病毒，比如说其他病毒，在表面带上新冠病毒的S蛋白，然后用假病毒去感染人的细胞，它会跟人的受体ACE2结合，如果把这个抗体加进去以后，它能阻断它们相互作用，就不会感染了。因为它把病毒中和了，阻断感染，这种抗体叫作中和抗体。如果抗体产生在其它的部位或其它蛋白，比如患过新冠病人产生其它抗体的话，就不能中和病毒的感染力，那就不叫中和抗体。
中和抗体有特异的检测，一般在病毒实验室或者研究室做，还是比较有挑战性的，不是所有实验室都能做。所以从另一个角度讲，从大众角度讲，你到医院和诊所测的抗体，不是中和抗体。而且这三个公司的测量单位或定义的量都不一样。这些测试提供的不是绝对值，而是相对值。绝对值抗体，一般是在一毫升血里有多少纳克（nanogram）的抗体。比如没有感染的话，绝对值抗体一般是零或者接近零。感染了一次，大概是每毫升20纳克左右，打过mRNA疫苗后，大概会达到每毫升200到400纳克。但是公司不会提供绝对抗体值，这对产品来讲还都做不到。但我们也在开发新技术，检测新冠病毒抗体的绝对值。
打完疫苗以后，大家都在问多少天后就失去抗体了？是不是要打第三针啊？这是大家比较关心的问题。上面这个图比较有意思，是最近发表的一篇文章。检查新冠病人感染后身体内免疫抗体，免疫B细胞,记忆B细胞，和记忆T细胞的寿命。这个可能最接近目前检查疫苗有效性的一个方法。因为现在疫苗刚刚打，数据还没出来，而这个感染病人的数据与疫苗很相似，有非常强的借鉴作用。
这个研究，跟踪了大概几百新冠病人八个月期间身体的免疫。产生疫苗的免疫记忆作用，除了抗体，还有记忆B细胞、记忆CD8T细胞和记忆CD4T细胞，这种细胞是比较重要的。他们检查的结果是什么呢？我下面列出了几个数据，是它的抗体细胞针对不同的区域产生的抗原作用。它们的寿命是不太一样的。我下面的结果基本上是根据RBD区域的特异性免疫反应，中和抗体的免疫反应。
结果是什么呢？就是IgG的半衰期是83天（大概三个月），抗体会减少一半。记忆B细胞在八个月的时候还在持续地增加。没减少还在增加还是不错的。但是T细胞开始下降了，T细胞（CD8+T）的半衰期大概是220天，七个月。CD4+T细胞是帮助免疫的一个细胞，它的半衰期大概是90天，三个月。
所以目前来讲，这个免疫的记忆反应是个非常混合的一个信号，没有绝对好，也没有绝对不好。这个数据是人体对新冠病毒本身的免疫反应。对于疫苗来讲，这个数据现在还没有，估计很快也会出来。因为各疫苗公司都在做跟踪，打完疫苗以后，免疫细胞怎么样？免疫反应怎么样？，
开始的时候，抗体B细胞的反应在感染以后相当不错，但是T细胞能够保持多长时间现在还不知道。打疫苗的话，应该比天然感染的反应要好一些。但是在身体里面，B细胞、T细胞能够持续多久，还是未知数。就像流感病毒一样，每年都打一次疫苗，因为它产生的记忆细胞太少了。但是也不必那么悲观，还需要时间追踪。现在看来，感染的话，反应还是不错的。
五
在疫苗方面，我们现在可以做个小结了。
未来我们怎么样对抗新冠？就是采取多种方法，不是单一的一种方法。疫苗会给我们提供一个坚强的支持，坚强的后盾，这是毫无疑问的。疫苗能够克服大部分的问题，但也不是说就完全解决问题。所以未来开发新的阻止病毒传播的方法，开发新的化学试剂，以及采取一些其他的方法，比如隔离，戴口罩，这还是必须的。在很长一段时间，我觉得这些都是应该做的。虽然说打了疫苗以后不会得重症，但是特别是个人身体状况不是太好的，如果身体有其他疾病的，新冠可能还是会带来很大的影响。
另外疫苗也不是唯一的抵抗病毒的方法，还有抗病毒的药物。最开始的时候炒得比较热的，是“人民的希望”，对吧？后来就证明“人民的希望”在体外效果很不错，在体内就大大减弱，但是还是有一定的效果。目前最有效的药物，就是一个免疫抑制剂，就是我们一直在研究和推荐的，它会让重症病人的死亡减少。另外就是，比如说现在抗体药物现在也开始上市了，比如礼来的抗体。然后其他的还有一些正在研究的，比较抗广谱性的药物，抗病毒药物，包括我们在研究的抗病毒药物也在研究中间，也在积极推进中。所以也不是只有单一方法。病毒比较狡猾，我们应该也有很多办法来对付。
下面分享一下我个人的一些研究的经历，这个算是讲座结束时的一个花絮吧。抗病毒现在虽然没有很好的药，但是也有很多不错的，能够改善临床症状的药物。比如我们最近做了一个临床实验，跟华西医院合作的临床试验，用工程干扰素，在临床上的效果还是不错的，能大大缩短病人的住院时间和恢复时间。这个跟我们机理研究也是相关的。病毒比较狡猾，进去以后先破坏我们人体的免疫反应，特别是干扰素。干扰素因为是一线抗病毒的蛋白，病毒进入身体里面，它首先把干扰素给你抑制了。发现了几种病毒都有这种作用，是比较狡猾的病毒。新冠病毒是这样的，流感病毒也是这样的，还有zika病毒也是这样的。很多病毒进去身体以后为了它的生存，首先把你的免疫系统给破坏了，中间最重要的一点是干扰素，一线的抗病毒蛋白。所以我们用干扰素从临床上看还是有效果的。
最后给大家分享一下另一个我们做的东西。我们也在积极应对新冠病毒，这是我们分析的中国一个一线城市抗病毒的经验和数据。因为死亡人数比较少，没法用死亡数据，我们就用复阳的数据。复阳就是说病毒感染以后觉得你好了，回去隔离期间（28天期间隔离）又复阳了。我们就研究各种各样的药物的组合，对复阳的作用。我们的发现挺有意思的，发现不同的药物，在不同的年龄阶段，不同病人阶段，不同年龄的病人阶段，而且对于肥胖状况组合都不一样的，这个就是要用到一些比如现在的机器学习等方法。
这是我们分析的结果，正在发表。他们用的药比较多，用了八种药物，在临床上用的比较杂，因为当时比较急。在2020年，各种药都上了，一个病人用这个药，又用那个药，在美国和其他西方国家这种事情不太可能啦。就是通过这个案例也分析了一下用药情况，发现不同年龄阶段，不同的肥胖症状，用药应该可能是不一样的。
所以未来的话，肯定还会进行一些机器学习，人工智能的方法，对付这个病毒，可能要采取新的一些智慧化智能化的方法。就像我们刚才做那个纳米颗粒一样，采用智能材料那样，采取智能策略。后来我们另外做了一个小实验，就是把中国那些中药，来看看它的抗疫细胞因子风暴的效果，发现也有不错的效果。这些是在探索中了。
所以现在的一个结论是说战胜新冠病毒，已经看见曙光，但是还是任重道远。大家不要灰心，人还是比较聪明的，还是有各种办法的。当然了，新冠以后，这个世界跟新冠以前的世界肯定是完全不一样了。从影响了世界的角度来说，影响太大了。不管是从个人，地区，国家和国际关系，影响了各个方面，社会，经济，政治所有的方面都影响到了。
虽然还是任重道远，但是我们还是得相信科技进步会给我们带来很大的有力的武器。大家要有信心，不要那么悲观，我们还是能够对付新冠的。
好的，今晚我的讲座基本就到这里了。首先谢谢大家，听了这么长时间。我们后面可以进行一些交流。好，谢谢大家！
六、问答
问：通过“感染”获得的B、T记忆细胞，与“疫苗”引发的B、T记忆细胞，应该有区别吧？
看什么样的疫苗。通过感染得到B、T细胞，和打疫苗产生的记忆细胞是不一样的。感染得到的B和T细胞，能够对病毒的各种蛋白都可以识别产生记忆细胞。疫苗是比较单一的S蛋白的疫苗，所以产生的记忆细胞基本就是针对S蛋白的B和T记忆细胞，是相对比较单纯的记忆细胞，和感染产生的记忆细胞是完全不一样的。但灭活疫苗与感染病毒相似。
问：刘阳他们的新药被默克买下后，前几天又宣布停止开发了，您知道是怎么回事吗？
这个药具体的效果怎么样，我不是太了解，但是从基本上原理上来讲，当时我还是持有一定的怀疑态度。为什么呢？新冠病毒引起的免疫风暴是相当广谱的，不是某一个细胞因子就能起决定作用的。在临床上面，在几个关键的细胞因子的抗体都做过临床试验，全部都失败了，包括IL1， TNF， IL6抗体全部都失败了。所以这个免疫因子风暴是相当复杂，是综合性的一种免疫因子风暴，不是单一的。
所以广谱性的免疫抑制剂反而有些效果。这就相当于新冠病毒对现代科学的一个考验。它不是一个单一的，而是引起很复杂的免疫反应。人类以前从来没有遇到过这么复杂的免疫反应。这就需要新的策略，就是我正在思考的一个问题，就是真的需要一个组合治疗。单一的治疗恐怕对付不了这个，除非有特异的药物，这个我们也在关注，就相当于直指它命脉的一个药物。
问：如果我现在打国产疫苗，等夏天回美国再打辉瑞或者莫多纳，可以吗？
这样打是可以的。因为国产疫苗是灭活疫苗，先把你的免疫系统打个基础，它对各种蛋白都接触，启发免疫系统。你后面回美国再打一个特异性的Pfizer疫苗或者Moderna疫苗的话, 它就特异性的地对某种亚细胞群，就说记忆细胞B细胞和T细胞进行刺激，让它增值，让它活化，这是可以的。
问：有没有必要针对目前的突变做新的疫苗，比如RNA疫苗？
我觉得目前这个阶段没有必要。因为针对现在已经产生的一些突变，现在的疫苗已经能够对付了。目前的突变还没有完全脱离目前的疫苗产生的综合抗体的能力和灭活能力。现在还不知道下一个突变会是什么，如果现在针对目前已经有那些突变做了疫苗以后，过几天又来个新的突变呢？我觉得现在没太必要。
一种可能性倒是可以做前瞻性的研究，但是估计没人做，就说做一种体外的系统来筛选一下，预测新冠能够产生哪些突变来逃逸我们的抗体。这种事情是可以做的，但现在估计没人做啊，这个实验是比较复杂的，但是作为国家战略上来讲，应该是可以干这个事情。
问：按照病毒突变的规律，新冠病毒是否存在可以预见的突变方向？
就目前来看，新冠疫苗的突变，它自己是没有方向的，但是它针对人给它的一些进化的压力，会筛选出一些突变体来。比如说人体里面变异了很多，你现在把它阻断了，就说S和ACE2的那个相互作用，但是它有可能突变，S蛋白会找新的受体，因为它的突变太多了，这是完全有可能的。另外，它的结构可以进行一些突变，这些是有可能的。所以，目前来讲病毒怎么样对付人，我们是有一定了解，但是不完全了解。
问：对疫苗的副作用有顾虑，是否影响女性的生育
疫苗肯定该打，不管什么疫苗都先打上，肯定给你增加一定的保护作用。大家对于疫苗有戒心，这个我觉得是没有必要的，第一，除了mRNA疫苗，其他疫苗都非常成熟的；第二，mRNA疫苗，从生物学角度讲，不应该产生任何长远的、有毒的的副作用，所以只要能打的话应该还是先打上。
可能有很多人不愿意打疫苗，就是因为疫苗有副作用，或者听到一些副反应，就是说血栓啊，其他的什么副作用的。这个应该要考虑一下它的益处和有害性。你干什么事情应该说都有风险的，但你要考虑到做这个事情是有益的成分大，还是风险程度大。我觉得从个人角度讲，打疫苗，应该是益处远远比风险、副作用要大很多。
问：请您预测一下新冠结束的时间。
这个真的不好说，有几个不确定因素。一是我们不能确定病毒的变异传播速度和效率；二是疫苗的保护作用到底有多强？现在是大部分保护了，以后是否还保护？三是全球接种疫苗的情况也不好说。接种速度是一个方面，还有一些人不愿意接种，那些不愿意接种的人就成为潜在的风险。
我个人估计的话，还需要两三年吧。
问：J&J疫苗打一针就可以吗？
他们的确号称一针可以，但是这个没有特别强的科学根据。我估计打一针的话，身体里面会产生一定持续的免疫反应，但是免疫记忆细胞会不会达到最佳？这个未知，以前从来没人做过。有可能疫苗在身体的时间比较长，可以比较长时间刺激免疫系统，这个是有可能。但是打第二针，肯定应该是更好。
问：科兴在不同国家结果相差很大，应该是因为它的三期实验样本太小吧？
科兴在不同国家反差很大，它的三期人数肯定是一个因素。另外像我刚才说的，疫苗本身的性质、特点，有一定的原因。另外感染率比较高的一些国家，比如巴西、土耳其，面临的挑战也比较多。在土耳其最开始说科兴有效率是90%，后来数据整理后降到了60%还是50%，就是因为感染人数太多了，不是那么容易算，有各种原因。就像我说过的，疫苗真正的有效性，还要经过数年时间的回顾性的研究。
但是现在大家说的检验临床的有效性，基本都是用同样方法，就是看打过疫苗以后，大概是两周时间, 被感染率是多少。因为数字很大，上万人的，所以从大数据、从大规模讲的话，还是有一定的参考意义的。大家用的方法基本上是一样的，就是看打完第二针疫苗以后，大概两周以后被感染的感染率是多少。所以来说还是有一定的可比性的，只是绝对数字要放上一个问号。
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