怎样兼顾地看待新冠疫苗的有效性和安全性
每一个人都想用上既有效又安全的新冠疫苗，但是鱼与熊掌不可得兼。
现举一个抗癌药的例子你就知道为什么了。当一种抗癌新药刚刚投入测试的时候，没有人知道什么才是一个合理的剂量，只能摸着石头过河，找出一个大概的剂量范畴，然后招几个病人从最低剂量试起，如果没有严重副作用的话，再把下一组病人提到下一个更高剂量，这是一个缓慢的爬坡过程。
我们的目的当然是找一个有疗效的剂量，这样就出现一个问题：肿瘤药物的最终疗效是看存活率，这一等就是积年，时间耗不起。即使是看比较短期的疗效指标，比如CT扫描病灶缩小率，也需要几个月的时间才能看出效果，如此推算下来，即便是一个寻找剂量的几十个人的一期临床也要长达二三年，病人等不起，激烈市场竞争也不允许这样耗。
好在，多年来的肿瘤药研发中有一个简单的经验性原则：在一定的范围内，疗效越好的剂量，副作用往往越大。
这个道理是，肿瘤抑制剂的疗效在于它杀死癌细胞的作用，那么它杀癌细的能力越强，杀死正常细胞也越厉害，比如，大部分高效的肿瘤化疗药，都能造成病人血中性粒细胞在短期内的下降。
所以，在癌症一期临床的剂量爬坡试验中，从某种意义上人们只需要关注短期毒性就行，这样就能把摸剂量的一期临床控制在一年之内。只有副作用高到了让一部分病人受不了需要减量的程度，这样的剂量才有资格在未来的二期临床中，得到进一步的疗效测试。
这样就产生了一个“怪”现象，如果在初试的剂量范围内安全性很好，药厂也许反而要发愁了，因为这预示着他们的有效剂量范围选低了，未来的试验周期要延长，开支要增加；反之，当他们开始看到受试者经受了不能耐受的毒性，这恰恰说明他们正在向有效剂量逼近。
不同品牌新冠疫苗之间有效率和副作用之间的关系，也许有异曲同工之妙。
先说副作用和安全性，以辉瑞/BioNTech为代表的RNA疫苗，副作用是比较高的，举例如下图：
辉瑞RNA疫苗的局部副作用
非老年组第一针后的局部副作用率（注射点疼痛）高达80%以上，而科兴灭活疫苗的综合局部副反应率减半，大约40%。
科兴疫苗巴西试验第一针之后的局部副作用（绿色柱）
而诸如发烧，疲劳，头疼，发冷这样的全身性副作用，辉瑞RNA疫苗注射第二针后老年组的比例分别是11%，51%，39%和23%。而科兴灭活疫苗两次注射后全身性副作用率最高的就是头疼，仅仅10% ~ 25%左右（和对照组没有显著差别，让人怀疑是否为心理作用
辉瑞RNA疫苗老人组第二针之后的全身副作用
科兴灭活疫苗第二针之后的全身副作用（绿色）
所以，巴西圣保罗州州长说科兴是他们所测试过的疫苗中最安全的一个，看来是言之有据的。
“The first results of the clinical study conducted in Brazil prove that among all the vaccines tested in the country, CoronaVac is the safest, the one with the best and most promising rates,” São Paulo Governor João Doria told reporters.
从有效率和副作用的正相关这个角度来说，副作用更大的RNA疫苗的有效率（95%）胜于科兴也就顺理成章了（78% ~ 50%）。
从原理上，辉瑞疫苗是纯mRNA在体内表达出高浓度的病毒刺突蛋白，而灭活疫苗是一个混合体，其中既有高抗原性的刺突蛋白，也有大量和免疫反应未必有关的其他病毒组分。RNA疫苗在注射后诱导出来的中和抗体和新冠康复病人相当，而科兴灭活疫苗则明显低于康复病人，这可能就是一个原因。
RNA表达出来的，或者灭活疫苗携带的刺突蛋白进入机体，被当成了真病毒感染，除了产生中和抗体以对应外，还有一种重要的反应叫做先天/固有免疫应答（Innate Immunity）。后者的特征之一是引发大量细胞因子的释放，比如干扰素，肿瘤坏死因子（TNF-a），前列腺素等。在注射点局部，这些大分子或小分子的细胞因子可能会诱发疼痛肿胀等症状。
举个例子，类风湿性关节炎带来的疼痛就是这类因子所赐，因此抑制肿瘤坏死因子的抗体Humira，就成为治疗类风湿性关节炎的世界第一畅销药修美乐；抑制炎症位点前列腺素生成的Vioxx，也一度成为类风湿性止疼药的新宠，可惜它因为提高心肌梗死的几率而被下架了。
这些局部诱发的肿瘤坏死因子（TNF-a），前列腺素，细胞因子等物质一旦进入血液循环系统，就有可能引起发烧，头疼，发冷颤抖，淋巴结肿大等全身性的副作用。
根据昨天报道，挪威有29位80岁以上的体弱多病老人，在接受辉瑞RNA疫苗接种后去世。有些提倡和维护疫苗的人士把这个解读为“正常死亡”，我不赞同这样的说辞。RNA疫苗由于其诱导出在人细胞内高度表达的病毒蛋白，在诱发强烈保护作用的同时，也会给某些人带来凶猛的副作用。这些系统性副作用，对健康的壮年人来说也许就是难受几天，但是羸弱的老年人却可能迈不过这一槛，所以挪威卫生当局因此提高了老年人接种的门槛和条件。
随着各种疫苗得到政府授权上市，和大规模接种后各种副作用的报道，给人的感觉是怎么这么乱啊。你看科兴疫苗的有效率从一度乐观的78%掉到了边缘线上的50%左右，再比如加州一个批次的Modernar疫苗接种者中出现了高比例的严重过敏反应，逼得州政府叫停了三十多万剂的接种，好可惜。
而看我看来，各种新冠疫苗的好坏消息，貌似乱花渐欲迷人眼，其实浅草才能没马蹄，并没有多少真正出乎意料之外的。
鱼与熊掌固然不可得兼，但世界上大部分人在RNA疫苗和灭活疫苗之间也没有选择。所以，轮到你就上，安心打就是了。
（图片来自网络）
参考资料
https://www.reuters.com/article/us-health-coronavirus-sinovac-brazil/chinas-sinovac-vaccine-is-safe-brazil-institute-says-idUSKBN27429E
https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(20)30843-4/fulltext
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2639-4
https://www.nature.com/articles/s41541-019-0132-6
https://www.sfchronicle.com/bayarea/article/Allergic-reactions-that-caused-state-to-halt-15879657.php
https://static.poder360.com.br/2021/01/apresentacao-butantan-coronavac-12jan2021.pdf
https://www.cnn.com/2021/01/18/health/covid-vaccine-pfizer-deaths-norway-intl/index.html
FDA新冠疫苗专家评审会，他们纠结的是什么？