如何利用药物的副作用

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流程

通常被认为有害的药物副作用只要使用得当，也能治疗疾病，使药物发挥多种治疗功能。

撰文 | Elsa Abdoun

编译 | 李晓桦、李靖阳

今天，有很多科学家都将药物的副作用转化为有益的治疗效果。
他们发现，利用通常被认为有害的药物副作用，有可能开发出全新的治疗方法。而这些新的方法不再是零散而边缘化的，而是成系统的！更为关键的是，科学家有希望发明出医治多种不治之症的药物，使制药行业走出新药研发的瓶颈。
所有药物都会产生副作用。药物会对蛋白质产生作用，使其活性或数量发生改变，从而影响到整个机体。美国斯坦福大学阿图尔·比尤特（Atul Butte）兴奋地说：“药物怎么可能只有一种作用呢？”有害的药物副作用不胜枚举。减退食欲的药物能够促进肝脏合成葡萄糖，但同时会造成心脏尖瓣损伤。H1N1型流感疫苗Pandemrix有可能引起嗜睡症。

但是，这一切都取决于服用者是谁。药物副作用对于有些人有害，但对于有些人却有益。设想一下，如果某种药物的副作用是产生过量蛋白质，这对于大多数人有害，却能帮助蛋白质缺乏症患者的蛋白质水平恢复正常。
用副作用治病从药物副作用中寻找有益的效果，为研发全新治疗方法开辟了道路。可以预见，大规模运用这种技术，将能研制出超乎预料的多种药物。

时至今日，药物副作用的治疗功能，往往在药品临床实验或者上市时才被意外发现，制药公司还无法事先预知，而将药物副作用转化为治疗作用的更是极为少见。

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不过，情况正在发生改变。一些研究小组同时发现了预测新药治疗作用的多种方法。通过这些方法，在新药进入人体实验之前，研究人员就能预测出其治疗效果。他们采用的是一些极为简单却从未有人想到过的方法。

阿图尔·比尤特研究小组的方法是将国际互联网上两个免费数据库进行比对，其中一个统计了对于人类细胞基因表达具有作用的164种药物，另外一个则描述了100种不同疾病的这些基因表达。研究人员假设，凡是基因作用与某种疾病基因作用相反的药物，就是医治该疾病的最佳候选药物。在此基础上，他们对这些基因表达谱进行了比较。
这项假设带来了可喜的回报。通过这种方法，研究人员发现许多药物与疾病的配对同已上市的药物一致，从而证明预测具有可靠性。尤其是他们通过体内实验，验证了同目前任何一种药物不相符的两项药物与疾病配对确实有效。
例如，如今用于医治溃疡的处方药甲氰咪胺可以抑制小鼠肺部肿瘤的生长，而抗癫痫药托吡酯也如所料能减轻大鼠结肠炎症状。
总之，在16400种药物与疾病配对的研究中，有近1500种显示两者基因作用相反，表明这些药物具有治疗作用！在被测试的疾病中，有半数以上找到了对应的候选药。阿图尔·比尤特断言：“未来几年药物数据库必将极为庞大。”所以，这个数字应当还会增长。

阿图尔·比尤特研究小组通过比较每种药物和每种疾病对于人类基因表达的影响，绘制出图表。其中，每个点表示某种药物与某种疾病可能存在的配对（紫色代表有益作用，白色表示无作用，黄色则代表有害作用）。图表显示出1500种药物具有治疗作用。

2011年6月，以色列特拉维夫大学的研究人员证明了另外一种有效方法。这种方法名为“预知”，是根据药物与疾病对机体作用的近似性将两者配对。他们集合了与某种疾病相近的所有疾病的各种治疗药物，又反过来测试了与治疗某种疾病的药物相近的所有药物涉及的各种疾病。
带来神奇结果这个方法虽然出奇的简单，却带来了极好的结果。

研究负责人罗德·夏朗（Roded Sharan）欣喜地说：“根据我们的分析，显示的有效配对达到90%以上，而且与现有的药物相符。”研究人员把这个方法应用于新药，得到了全新的药物与疾病配对结果，制药业目前正在测试的药物中有27%来源于此。如此一来，通过区区几个计算环节，便能跨越数年的研究进度……
法国里尔市药物多学科研究中心的伯努瓦·德普雷（Benoit Deprez）和泰伦斯·贝甘 (Terrence Beghyn) 则另辟蹊径。他们测试了药物对罕见基因病症患者细胞培养物的作用，以便识别出能使基因表达恢复正常的药物作用。伯努瓦·德普雷表示：“有种药物分子显示出了非常鼓舞人心的结果。”

所有这些方法与制药行业使用至今的方法不同，其好处在于以系统实验为基础，不需要对药物功能做出任何最初假设。

伯努瓦·德普雷指出：“生物系统过于复杂，无法建立药物对生物系统产生影响的模型。”因此，这是回归经验主义。而对于宣扬未来个性化药物及靶向药物却在新药研发上举步维艰的实验室，则是一个教训。
对于制药行业，用同一个活性分子研制出不同药物，无疑具有很大的吸引力。较之针对每种疾病研制一个药物新分子，这么做速度快，而且费用低。
因为，药物代谢动力学（药物在机体内降解的方式）、药效动力学（药物分子对于身体作用的方式）以及产品安全性已经为人所知，可以免于I期临床实验。
法国制药企业联合会科学主任卡特林娜·拉萨尔（Catherine Lassale）兴奋地说：“这就是明天的药物研发方式！”她预言，20年后药物将没有使用专利，制药企业会把这个方法用于“还处于研制阶段的药物，或者是新近获得用于第一个适用症的上市许可的药物”。老药新用，特别是目前无法医治疾病的新药的研制工作则将由较小的实验室进行。
对于患者而言，这种方法是否有好处呢？在罗德·夏朗看来，使用这些方法无疑会使“药物的数量，特别是目前还无法治愈的疾病的治疗药物的数量大大增加。”对一个药物分子的多种作用开展上游研究，还将为患者用药安全提供更大的保障。
治疗罕见疾病在现实中，当某种药物的副作用显示出能够治疗除最初针对的疾病以外的其他疾病时，尽管药物没有用于该适用症的上市许可，医生仍然可以开具此药的处方。
这就是超适用症处方。由于不清楚药物效益与风险，这么做具有很大的危险性，三氟胺苯酯事件便是一个例子。

医生把这种治疗糖尿病的药物作为减肥药处方，曾经造成了患者死亡。如果能在早期研究阶段预测到该药物有可能用于减肥，就可以确保药物良好的效益与风险。
此外，使用这种方法还可以加快罕见病治疗药物的研发工作。大型制药集团对于这类病所知甚少，因为研制患者仅有数千人的罕见病专用药根本无利可图。预测药物的多种作用，就能在治疗常见病的同时也能医治罕见疾病。
比如，诺华公司于2001年上市的产品甲磺酸伊马替尼，专门治疗一种非常罕见的癌症——慢性髓性白血病。通过预测，该药的适用症很快被扩大到一些常见癌症，最终为这家瑞士制药集团带来了数百亿美元的利润。
运用新近研究出来的各种系统方法，就能够复制这类改变药物适用症的成功范例。眼下，大部分工作已告完成，只待制药企业放宽视野，脚踏实地地研究探索，收获它们与患者共同期待的成果。

本文经授权转载自微信公众号“新发现杂志”。

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