两度摘得诺贝尔化学奖，他却觉得大多数科学方法「吹嘘过头」……

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“大多数科学方法都被吹嘘过头了，真正的科学家只是见鬼地好奇。“

————K. Barry Sharpless教授编辑 | 药明康德内容团队Barry Sharpless教授（图片来源：诺贝尔奖官网）

在诺贝尔奖的历史上，仅有5位科学家两度摘得过诺贝尔奖的桂冠，卡尔·夏普莱斯（Barry Sharpless）教授就是其中之一。在公开渠道搜索到的有关夏普莱斯教授的采访或自传中我们可以发现，他是一个思维极其跳跃的人——他的想法就像弹球一样，上一秒还在聊他的毕生最爱——捕鱼，下一秒可能会转而去讨论一种化学抑制剂了。因此，他的同事、学生对他的描述是，“他像分子一样思考”。这句话起源于他本人——在他教授本科生有机化学期间，他就是这么建议学生的。

夏普莱斯教授还常常被形容为“古怪的”或“非传统的”，但这并非对他的贬低之词，只是了解他的人对他那不同寻常的对分子行为的理解方式以及他那不可思议的能够让分子“服从命令”的能力的高度总结。今天，药明康德内容团队将结合公开资料来一起走近这位热爱化学，但更热爱捕鱼的有趣科学家。

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热爱捕鱼的好奇少年夏普莱斯教授于1941年4月28日出生于宾夕法尼亚州的费城。在他小时候，大部分夏天的时光都在新泽西的海岸度过，那里有他父母的一座小屋。很神奇的是，自打他小时候起，他就对捕鱼充满了热爱，并且这种热爱伴随着他的整个人生。
年幼时的夏普莱斯教授最喜欢的就是和他的叔叔一起出海捕鱼，对大海的热爱使他一度想要成为一名渔船船长。对大多数渔民而言，捕捉到的鱼的数量和大小是最重要的，而那时的夏普莱斯教授则更在乎抓到的鱼是不是罕见。对他来说，没有什么比从水里捞上来一条以前没见过的神秘生物更能令人兴奋了！
年幼时的夏普莱斯教授热衷于捕鱼（图片来源：参考资料[2]）
夏普莱斯教授在一次采访中回顾道，他的第一个实验室是新泽西的马纳斯泉河（Manasquan River），然后是大西洋。他捕鱼的经历也塑造了以后进行化学研究的态度，从好奇心出发，追逐最难的目标。>>>
发现对化学的热爱夏普莱斯教授走上化学研究的道路仿佛也是命中注定——除了捕鱼以外，在上大学时他发现了自己人生中的第二个挚爱——化学。1959年秋天，年轻的夏普莱斯教授离开了费城前往达特茅斯学院（Dartmouth College）攻读学士学位。在上大二时，他在一位名叫汤姆·斯宾塞（Tom Spencer）的化学教授那里连上了两个学期的有机化学课程，并接触到了化学研究。自那以后，他对化学的热爱便像对捕鱼的热爱一样一发不可收拾。
有一年冬天，夏普莱斯教授在一次滑雪事故中不幸摔断了腿，但这也没能阻止他每天一瘸一拐地去图书馆学习有机化学。“我不仅喜欢它，我还能记住一切。我不认为他们能问出什么能难倒我的问题。”当回忆起这段往事时，夏普莱斯教授如是说道。
同样的，夏普莱斯教授也无法抵挡对化学试剂的着迷。那时候，达特茅斯学院的化学品储藏室对学生是开放的，夏普莱斯教授一钻进去就像着了魔一般。“像我这样的人一旦进入了实验室，就像坠入了爱河一般，”他说道，“我记住了储藏室里所有的化学制品——它们的气味，还有它们的味道。”我们并不知道这是不是一句玩笑，但这充分体现了化学对夏普莱斯教授而言具有的巨大魅力。
除了热爱，夏普莱斯教授在化学上无疑是非常有天分的。斯宾塞教授说，夏普莱斯教授在他教的那门有机化学课程的成绩是135名学生中的第一名。斯宾塞教授非常欣赏他的才华，并建议他在毕业之后到自己在斯坦福大学的导师那里做研究生。夏普莱斯教授在诺奖的个人自传中非常感激斯宾塞教授替自己做出的这一“正确决定”，并表示如果不是斯宾塞教授说服了他的父亲，他或许会子承父业成为一名医生，走上一条完全不同的道路。
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获得诺贝尔奖的成果也可以很有趣在斯坦福大学，夏普莱斯教授在研究酶的催化反应时被其所具有的生物催化选择性震惊。为了更好地学习酶，他于1969年进入麻省理工学院（MIT）攻读博士后，并在随后成为了MIT的助理教授。
随后的时间里，夏普莱斯教授一直在尝试开发不对称氧化双键的方法。经过多年的研究，他的团队发现利用钛化合物和手性配体，可以完成环氧化反应的“不对称催化”。在这一领域的突破性贡献为夏普莱斯教授夺得了2001年的诺贝尔化学奖。
在夏普莱斯教授首次获得诺贝尔化学奖时的演讲稿中，他提到引导他化学研究方向的指南针，除了“在未知的海洋中去捕捉最难以寻觅的鱼”，还有家庭教育灌输的实用主义理念。他说，在化学领域，“优雅”、“聪明”、“创新”常常是用来形容新化学反应的褒义词，而在他心中，最重要的词是“有用”（useful）。
为了证明这一反应的实用性，他的团队利用它合成了一种能够吸引雌性吉普赛飞蛾的手性信息素，这些信息素在后来还导致了很多趣闻。1980年时，美国正遭受着一次严重的吉普赛飞蛾入侵。当夏普莱斯教授小组的成员在飞蛾重灾区下飞机时，那些飞蛾袭击了他们在合成手性信息素时穿着过的的衣服——这些衣服虽然洗过，但依旧“迷蛾”。

被夏普莱斯教授合成的手性信息素迷倒的飞蛾（图片来源：Didier Descouens/Wikimedia Commons）

夏普莱斯教授小组的成员被飞蛾袭击的趣闻很快被传开了，这激发了一些艺术家的创作灵感。1985年，行为艺术家托马斯·科瓦切维奇（Thomas Kovachevich）先生到MIT居住时，当时MIT阿尔伯特和维拉·李斯特视觉艺术中心（Albert and Vera List Visual Arts Center）的主任凯西·哈尔布赖希（Kathy Halbreich）女士撮合了他和夏普莱斯教授的合作，进行了一次有趣的行为艺术表演。
在MIT一个陡峭倾斜的礼堂中央，他们在一个巨大的方形底座上布置了涂满手性信息素的大张纸巾。在表演当天，他们计划在房间的顶部释放吉普赛飞蛾，然后这些飞蛾将会疯狂地扑向这些涂有信息素的纸巾。遗憾的是，在表演当天，那些“演员”由于年龄太小，翅膀还没发育完全，完全飞不起来。但信息素还是发挥了它应有的作用，生物的本能依旧驱使着这些未成年飞蛾拼命向放有信息素纸巾的平台蠕动。
尽管飞蛾表演比预期的观感差了一些，但夏普莱斯教授的同事表示，这就是他的教学风格——努力让课堂变得有趣，同时还能让学生学到很多东西。此外他还表示：“夏普莱斯教授对化学的热情在他的讲座中表现得淋漓尽致，而且很有感染力。”>>>
践行实用主义，发现点击化学天性使然，夏普莱斯教授并不会在一个地方停留太久。在开发出不对称氧化双键的方法后，他那活跃的思维又马不停蹄地奔向了下一个主题。
我们日常生活中使用的大多数材料——从包装食品的塑料到降低胆固醇的药物——都是人造的。但是，发现具有新特性的材料的过程既漫长又费力。夏普莱斯教授则有一个不同的想法：与其每次都从头开始，为什么不能像搭乐高积木一样，把现成的具有不同功能的分子构件拼接到一起？要实现这个想法，那么他们需要一种像安全带搭扣那样的分子基团，只要这两种基团相遇，就能“click”（咔嗒）一声将两种分子共价连接在一起。后来，这种全新形式的化学反应在夏普莱斯教授夫人的灵感下，被命名为点击化学（click chemistry）。
点击化学示意图（图片来源：参考资料[4]）
这个想法现在看来非常天才，但在最初，许多化学家并不接受。有一次，夏普莱斯教授受邀去讲学，主办方希望他谈论不对称催化相关的内容，但他却开始滔滔不绝地讲述他脑海中还只是构想的点击化学。参会者都认为他疯了，一个严谨的化学家不应该还没做出化学反应就夸夸其谈。还有一些合成化学家觉得，这种方法太过简单，简直是对他们工作价值的一种侮辱。
但后来的事情大家也都知道了，夏普莱斯教授将点击化学变为了现实。在2002年，他的团队发现，使用Cu（I）催化剂，可以在室温条件下和水溶液中完成此前需要在高温条件下进行的Huisgen环化反应。这一反应简称为CuAAC。2022年，夏普莱斯教授因在点击化学研究中做出的卓越贡献再次收获了诺贝尔化学奖。
这种反应也符合夏普莱斯教授一直以来的实用主义宗旨，由于它可以可靠地在不同的系统中将两个分子偶联在一起，衍生出了很多实用的应用。生物化学家可以将荧光分子连接在蛋白上，抗体偶联药物的设计可以利用点击化学将毒性药物连接在抗体的特定位置…目前，点击反应已在药物研发、功能材料、超分子自组装、化学生物学等诸多领域得到广泛的应用。
夏普莱斯教授说：“我希望在我的有生之年能看到一种新药，一种通过点击化学发现的药物。”现在，教授的愿望早已实现。>>>
尾声夏普莱斯教授不仅是一位杰出的化学家，他的人格魅力也十分出众。尽管由于思维太过跳跃，他并不擅长与人交谈，还称自己说不了一句整话，但与他接触过的人都知道，他是一位极其善良、热情、慷慨大方、心思细腻并且懂得感恩的人。
在夏普莱斯教授的诺奖自传中，他基本上把所有的篇幅都用来记录他生活中最重要的人、事、物，包括他最热衷的兴趣捕鱼、引导他走上化学探索道路的重要导师、他最爱的家人和宠物、他最为珍视的3件物品，以及那些对他来说具有特殊意义的“第一次”的回忆。在自传的最后，他还对自己课题组中的所有成员表示了感谢，认为诺奖的荣耀应与他们共同分享。
在夏普莱斯教授身上还有太多动人的闪光点无法一一尽数，他的理念和品格鼓舞着众多年轻的科学接班人，激发着他们对科学研究的热情。让我们向这位伟大的科学家致以最崇高的敬意！

参考文献

[1] 2019 Priestley Medalist K. Barry Sharpless works magic in the world of molecules. Retrieved April 14, 2023, from https://cen.acs.org/people/awards/2019-Priestley-Medalist-K-Barry-Sharpless-works-magic-in-the-world-of-molecules/97/i13

[2] K. Barry Sharpless Biographical. Retrieved April 14, 2023, from https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/sharpless/biographical/

[3] From Curiosity to Click Chemistry: K. Barry Sharpless Forges His Own Way. Retrieved April 14, 2023, from https://www.scripps.edu/newsandviews/e_20111107/sharpless.html

[4] The Nobel Prize in Chemistry 2022, Retrieved October 5, 2022, from https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/press-chemistry2022.pdf

本文经授权转载自微信公众号“药明康德”。

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