两例猪心移植患者皆逝世，这条路真是最好的选择吗？

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第一例和第二例接受猪心脏移植手术的患者都在术后不久就逝世了，这是一个让人沮丧的消息。但必须看到，猪心脏移植是一种高度试验性质的手术，两位患者在没有其他更好医疗方案的前提下，勇敢地选择了这项前沿探索性手术，也用自己的案例，为拯救终末期心脏病患者的征程增添了火种。

撰文 | 郭晓强
10月30日，58岁的福赛特 (Lawrence Faucette) 不幸逝世，他是人类第二例接受猪心脏移植手术的患者。
此前，他是一名心脏病晚期患者，出现心力衰竭症状后住院，因伴有严重并发症，不适合接受传统的心脏移植手术。因此，美国马里兰大学医学中心在9月20日，对其进行了转基因猪心脏的移植手术。术后第一个月，这颗移植心脏在福赛特体内功能正常，但近日出现排斥迹象，直至悲剧发生。
去年1月，全球首例转基因猪心脏移植手术同样由马里兰大学医学中心完成，患者术后存活了大约两个月。
两例手术的最终结果都不好，那么将猪心移植给人类，是救命还是冒险？这项手术还面临哪些难题？它会是人类心脏移植的最终解决方案吗？

同种心脏移植，面临棘手的瓶颈
让我们从器官移植技术的发轫说起。
器官移植的科学逻辑简单明了。如果将人体类比为一辆汽车，当发生零件损坏时，根本的解决之道就是替换，而解决器官受损的方法则是移植。
人类更换患病或受损身体器官的想法由来已久，并有众多先驱进行了大胆的尝试。公元前600年，人们就设想使用自体皮瓣替换缺失的鼻子，16世纪整形外科医生实现了这一想法。皮肤移植则是另一个成功事例。
然而，早期成功移植主要在体表，体内器官移植虽有一些成功报道，但真假难辨，考虑到受当时技术所限，一些所谓“成功”的报道大多存疑，夸大成分居多。
19世纪末，随着麻醉、无菌术、输血等技术的出现，外科发展进入快车道，显微外科的发展进一步为器官移植扫清了操作障碍，因此真正意义上的器官移植研究正式开启。但遗憾的是，应用方面迟迟未曾取得突破。
1954年12月23日，人类历史上第一例肾移植手术由默里 (Joseph Edward Murray) 成功完成，供体和受体为同卵双胞胎兄弟。接受移植的弟弟术后存活8年，最终死于心力衰竭而非肾功能问题。这次成功使众多研究人员重拾信心，再次看到胜利曙光。后来，随着对免疫排斥机制的理解和认识，以及免疫抑制剂的使用，使得器官移植效果愈加理想，包括肾脏、肺、肝和心脏等在内的多种器官先后移植成功。默里也因此分享了1990年诺贝尔生理学或医学奖。
其他器官移植上的成功案例，激励了先行者在心脏上动刀的雄心。
众所周知，心脏是人体最重要的器官之一，其功能异常对健康有极大影响。心力衰竭就是一种常见心脏病，由于心脏功能受损而无法将血液有效泵送到全身。2022年，心力衰竭患者约有6400万例。对大多数患者而言，可以通过药物进行有效控制，但仍有5%-10%会进展到终末期，此时唯一的治疗方案就是心脏移植。
南非心脏外科医生巴纳德（Christiaan Barnard）就是那个创造纪录的人。他在1967年12月3日，为一名54岁男性瓦什坎斯基（Louis Washkansky）实施了人类第一次同种心脏移植。捐赠者是一位因交通事故致脑死亡的年轻女性达沃尔 (Denise Darvall)，整个手术持续了5个小时。术后，瓦什坎斯基苏醒并幸运地存活下来，遗憾的是，他18天后死于肺炎。
但这依然是一次影响深远的成功，它为众多临床医生带来巨大的信心，也推动该领域快速发展。1968年1月2日，巴纳德完成第二次心脏同种移植手术，患者术后存活19个月。1967年12月至1974年11月间，巴纳德共实施10次同种心脏移植，术后有4名患者生存期超过18个月，其中两名更是分别超过13年和24年。
1968年，世界各地的医生进行了大约100例心脏移植手术，然而只有三分之一患者术后寿命超过三个月，因此导致许多医疗中心停止心脏移植手术。
随着新型免疫抑制剂药物的开发和在器官移植领域的推广应用，心脏移植效果逐渐提高，接受移植的患者术后生存期大幅延长，从而使心脏移植需求显著增加，供体心脏短缺成为临床限制的主要瓶颈。一方面，一个人只有一个心脏，所以供体只能是脑死亡个体；另一方面，并非所有人都同意捐献。
人类心脏供应短缺使研究人员将目光转向供应相对充裕的其他物种。

异种心脏移植尝试，逐渐锁定猪心
实际上，异种心脏移植的完成早于同种心脏移植（主要还是器官短缺的缘故），大家首先将目光转向同属灵长类的其他物种。
1964年1月23日，外科医生哈迪（James Hardy）在密西西比大学医学中心完成首次异种心脏移植，将猩猩心脏移植到一位即将死亡的患者拉什（Boyd Rush）体内，但这颗心脏仅在患者胸部跳动1个多小时，患者在尚未恢复意识前不幸死亡。这次失败引发公众的不满，也阻碍哈迪团队进一步尝试的动力。
1983年，外科医生贝利（Leonard Bailey）再一次实施了异种移植，他将狒狒心脏移植到一位女婴体内，手术过程很成功，但由于强烈的排斥反应，患者于20天后死亡。
采用非人灵长类动物作为供体，除了上述不成功案例外，还存在诸多缺陷。首先是价格因素，由于数量少，繁殖力低，即使最终成功也会成为天价；其次是伦理因素，这些灵长类智力上相对较高，杀死它们获取心脏显得过于残忍；最后是安全因素，由于它们和人类亲缘关系较近，病毒容易跨越物种界限而致病。
在综合考量的基础上，研究人员又把目光投向了猪。这是因为猪在上述三个方面都拥有天然的优势，此外猪的器官大小和结构与人类也较为相似，从而当仁不让地成为最佳候选对象。但猪的劣势也相当明显，那就是与人类亲缘关系较远，因此免疫排斥反应更大。
为尽快使猪达到临床移植要求，20世纪80年代末期，科学家开始探索移植排斥的机制和解决之策。将猪心脏移植到非人灵长类动物后，会出现超急性排斥反应导致失败。后续发现这是源于猪特有的一种基因所致。故此，采用基因敲除方法将该基因破坏后，可使超急性排斥反应极大降低，从而使猪的心脏在狒狒体内存活2-6个月，这一改进迈出走向成功的第一步。
2012年，高效基因编辑技术的出现为猪的改造迎来新契机。它可以同时破坏影响免疫排斥的多个基因，进一步增加移植成功率。此外，采用基因编辑技术还将猪内源性逆转录病毒（PERV）完美敲除，从而极大消除疾病传播和基因组整合的风险，增加安全性。
经过几十年发展，猪-非人类灵长类心脏移植研究取得一系列重大进展，可归纳为：第一，理解移植后心脏变化的病理过程并制定出改进方法；第二，对猪的基因改造以尽可能降低免疫排斥；第三，低毒高效免疫抑制剂的应用进一步降低排斥力；最后，移植过程的细化以提升手术精确度。
经过改进，猪心脏移植到狒狒体内通常存活6到9个月，甚至更长，为实际临床应用提供了坚实的数据支持。

猪心脏移植临床应用，开启漫漫探索路
2022年1月7日，美国马里兰大学医学中心为一位57岁的心力衰竭患者贝内特（David Bennett）进行了人类第一例猪心脏移植。整个手术较为成功，最初猪的心脏可在体内正常发挥作用，患者整体状况也较为理想，一切都在朝好的方向发展。
然而随着时间的推移，各种问题开始出现，如嗜睡、低血压、肺部感染等，最终贝内特于3月9日辞世，整个过程持续了2个多月。
2023年9月20日，马里兰大学医学中心为58岁的心力衰竭患者福赛特执行了全球第二例猪心脏移植。最初整体状况也比较良好，心脏功能基本正常，免疫排斥和感染都在可控范围内。然而，遗憾的是后续进展再次折戟，患者最终于10月30日去世，整个过程仅6周，没有超过第一例患者存活的时长。
两例猪-人心脏移植手术的实施，初步说明该方案的可行性，至少初期心脏功能得以维持；但同时也表明复杂性和不可控性，既没有达到动物试验的时长，也对移植后患者病情发展缺乏预见性，尚需要进一步研究。
效果未达预期可能是多方面原因，既与技术本身相关，也与个体差异密不可分，整体可归纳为以下几个方面。
首先是适配性。尽管人和猪的心脏在形态和解剖学等方面存在相似性，但毕竟人猪有别（远大于人与人的差距），因此猪心脏移植入人体后，其运行必然存在步调不一致的问题，就像机器零件，标准不同的零件组装在一起，时间久了容易磨损，出现众多问题。
其次是免疫排斥。尽管经过遗传改造，可以最大限度地减少人体免疫系统对猪心脏的排斥，但毕竟进化关系差距巨大，人和人配型不成功还会导致较大排斥，何况猪和人之间如此巨大的差距。即使有免疫抑制剂的应用，但过于强大的排斥力最终也会导致药物失效。
最后是感染问题。为降低免疫排斥而应用免疫抑制剂，这一操作会削弱人体对外来病原体的防御能力，从而增加感染的风险。所以，需要在免疫抑制剂应用和感染之间达成一个平衡，而这也是一个巨大挑战。
从器官移植发展史来看，异种移植绝非终极大招，而为权宜之计，主要为了解决目前的需求和供给之间严重的不平衡，从这个角度来看，猪-人心脏移植需要深入开展下去，既需基础研究上的突破，又需临床操作过程的完善，以最大程度保障器官正常功能同时延长患者生存期，从而成为同种器官移植的重要补充。
应当看到，解决终末期心脏病患者的根本方式仍是器官移植，供体短缺是主要矛盾。在改进猪-人心脏移植方案同时，也需拓展思维，积极探索其他解决之法，包括体外组织工程（如类器官）、体内嵌合体（如利用动物体内原位培养人器官）等多种策略，切实缓解当前心脏移植面临的瓶颈，提供尽可能多安全且高质量的心脏供体。

本文受科普中国·星空计划项目扶持

出品：中国科协科普部

监制：中国科学技术出版社有限公司、北京中科星河文化传媒有限公司

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