Sci Transl Med︱GABAB受体或能挽救自闭症患者的视觉加工异常

撰文︱付慧敏

责编︱王思珍

在自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）中，感觉加工能力的异常是群体突出的临床特征之一[1]。例如，与非ASD人群相比，ASD患者的局部视觉处理能力增强、双眼竞争的速度减慢、空间抑制减少、全局运动知觉下降[2-5]。研究显示，在神经生物学层面，兴奋-抑制平衡（excitatory-inhibitory balance）的异常，特别是抑制性γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）通路，可能在ASD的视觉加工能力异常过程中发挥重要作用[6-8]。在非ASD人群中，GABA浓度与视觉加工之间的关联性已得到证实，但在ASD中却没有相应的证据。

GABA受体在视觉抑制过程的角色至关重要。在GABA受体的两个亚型中，GABA_A受体可引发“阶段性”快速的突触后抑制和“强直性”细胞外抑制反应[9]，GABA_B受体则可协调神经元兴奋性的“缓慢”变化，但也能迅速抑制神经网络活动[10]。目前，GABA受体的激活是否可以调节ASD的视觉感觉差异，仍不清楚。

2022年1月5日，英国伦敦国王学院的Gráinne M. McAlonan教授课题组在Science Translational Medicine上发表了题为“GABA_B receptor modulation of visual sensory processing in adults with and without autism spectrum disorder”的研究论文。作者发现GABA途径的差异是造成ASD患者视觉加工异常的原因，而高剂量的GABA_B受体激动剂可消除这些差异，这对开发基于ASD感觉差异的个性化干预措施具有重要意义。

本研究纳入了19名ASD患者和25名健康人员，经安慰剂或巴氯芬（一种GABA_B受体激动剂）处理后分为6个小组：对照组-安慰剂组（Control_P），对照组-低剂量组（Control_L），对照组-高剂量组（Control_H），自闭症-安慰剂组（ASD_P），自闭症-低剂量组（ASD_L），自闭症-高剂量组（ASD_H）。

首先，他们发现，15名ASD和18名对照组参与者的内侧枕叶皮质基线GABA+浓度并无差异。然后，通过脑电图记录周边视野刺激（包括圆形闪烁的Gabor前景光栅和特定配置下的静态背景）引起的稳态视觉诱发电位（SSVEP），将非零前景对比引起的SSVEP增加的比例定义为变量θ。其中前景光栅具有0%（F0）、30%（F30）或100%（F100）的对比度，背景图案具有0%（B0）或100%的对比度（B100）。结果显示Control_P组和ASD_P组中的θ有明显的组别差异。在Control_L条件下，背景干扰和前景对比仍然显著影响θ，但Control_H条件会破坏这种效应。在ASD_L条件下，前景对比能显著影响θ，但背景干扰不能；在ASD_H条件下，背景干扰和前景对比显著影响θ（图1）。这些结果表明过量的GABA_B激活会破坏非ASD人群对视觉刺激的敏感性，增强ASD人群对视觉刺激的敏感性。

图1 六个参与组对视觉刺激的SSVEP应答

（图源：Huang et al., Sci Transl Med. 2022）

为了验证背景干扰在SSVEP应答前景时发挥的作用，研究人员将背景干扰对每个前景对比条件的影响定义为“周围抑制”（surround suppression，SS）。发现Control_P组和ASD_P组的SSF100有明显的差异，但SSF30没有（图2）。因此，背景干扰会抑制对照组而不抑制ASD组SSVEP对F100的反应。

图2 ASD组和对照组的“周围抑制”

（图源：Huang et al., Sci Transl Med. 2022）

接下来，作者确定了背景干扰期间的视觉敏感性与安慰剂组中枕部GABA+浓度的相关性。发现，在Control_P组中，当前景对比度高且有背景干扰时，θ和GABA+浓度之间有明显的相关性。相反的是，ASD_P组中θ与GABA+浓度之间在任何对比度条件下都没有相关性（图3）。这表明GABA和SSVEP之间无确切的关联性。

图3 GABA+浓度和SSVEP应答的相关性

（图源：Huang et al., Sci Transl Med. 2022）

最后，作者检测了ASD参与者在经过安慰剂和高剂量巴氯芬（30mg）治疗后的“敏感性指数”。分析表明，高剂量的巴氯芬显著影响ASD参与者敏感指数的转变，且ASD组中100%的人都显示出Δθ增加了（图4）。

 图4 在ASD参与者中，药物处理后的个体敏感指数

（图源：Huang et al., Sci Transl Med. 2022）

文章结论与讨论，启发与展望

本研究证明，ASD患者具有GABA依赖型的、异常的视觉处理，这可以通过靶向GABA_B受体来逆转。GABA_B受体的激活有突触前和突触后的作用，可以引起抑制和解除抑制[11]。在本研究中，高剂量的巴氯芬可引起ASD患者的神经典型反应和对不同视觉刺激的敏感性。因此，提高GABA_B可能恢复兴奋-抑制平衡，驱动感觉知觉，这与以往关于GABA_B受体支持神经元适应活动的变化的发现相一致[11]。

然而，该研究结果并未说明巴氯芬的临床疗效，未说明这种效应针对ASD哪一类核心症状。其次，作者也没有说明GABA能的差异在ASD的哪一阶段中出现，而ASD是一种儿童的神经发育疾病，大脑发育是由不同的神经回路/复杂功能的多个“级联”敏感期组成的，这些功能持续到整个童年和青少年时期[12]。且值得考虑的是，在ASD的视觉皮层中统一刺激是否能不加区分地进入高阶处理？如果是的话，在高干扰条件下检测和低对比度刺激的能力有时可能是有利的，并支持特定技能的获得；然而，它也可能导致ASD患者常见的感觉“过载”和痛苦。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abg7859

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【3】C. E. Robertson, D. J. Kravitz, J. Freyberg, S. Baron-Cohen, C. I. Baker, Slower rateof binocular rivalry in autism. J. Neurosci. 33, 16983–16991 (2013).

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【8】J. H. Foss-Feig, B. D. Adkinson, J. L. Ji, G. Yang, V. H. Srihari, J. C. McPartland, J. H. Krystal, J. D. Murray, A. Anticevic, Searching for cross-diagnostic convergence: Neural mechanisms governing excitation and inhibition balance in schizophrenia and autism spectrum disorders. Biol. Psychiatry 81, 848–861 (2017).

【9】M. Farrant, Z. Nusser, Variations on an inhibitory theme: Phasic and tonic activationof GABA A receptors. Nat. Rev. Neurosci. 6, 215–229 (2005).

【10】M. T. Craig, C. J. McBain, The emerging role of GABAB receptors as regulators of network dynamics: Fast actions from a ‘slow’ receptor? Curr. Opin. Neurobiol. 26, 15–21 (2014).

【11】F. H. Marshall, in Inhibitory Regulation of Excitatory Neurotransmission (Springer, 2007),pp. 87–98.

【12】J. Ciarrusta, R. Dimitrova, G. McAlonan, Early maturation of the social brain: How brain development provides a platform for the acquisition of social-cognitive competence.Prog. Brain Res. 254, 49–70 (2020).

制版︱王思珍

本文完