Neuron︱曹罡课题组揭示神经系统感知病原感染及精调免疫应答的新机制

撰文︱余劲松，肖珂，曹罡

责编︱王思珍

生物从单细胞生物进化到多细胞生物的一个重要优势是不同类型的细胞或器官能够分工与合作，通过不同方式“交流沟通”，从而更加高效地完成复杂的生理任务。其中，机体神经系统与免疫系统的互作近年来受到极大关注，神经系统与免疫系统的相互影响、调控已成为深入研究生理与病理状态下免疫系统调节机理的重要切入点[1-4]。特定神经系统的免疫调节功能极有可能为多种免疫疾病的治疗提供全新的治疗思路。但神经系统如何感知病原感染与免疫响应？又如何与免疫系统进行“交流沟通”，从而精细调控免疫响应？这些神经-免疫系统之间“交流沟通”的语言在进化中是否保守？这些问题到目前为止仍知之甚少，极大地限制了对神经免疫调控机制的理解，又阻碍了相关疾病（如炎症风暴、自身免疫疾病）的治疗策略的开发和应用。

2022年2月8日，华中农业大学的曹罡教授课题组在Neuron发表文章“Neuron-derived neuropeptide Y fine-tunes the splenic immune responses”，发现神经系统感知病原感染，上调神经肽NPY基因表达，精细调控机体免疫应答反应的新机制，揭示了神经源性的NPY/F是介导神经系统和免疫系统交流的一种“古老语言”。该研究被审稿人称赞为“tour de force”（英语中的法语外来词，意为an exceptional achievement by an artist）。

本研究首先利用伪狂犬病毒逆行追踪验证肾上-腹腔神经节（SrG-CG）到脾脏的神经通路。通过对SrG-CG的RNA-seq测序分析发现大鼠SrG-CG中含有丰富的NPY⁺神经元。且NPY是所有神经递质中对LPS处理响应变化最显著的基因。随后研究人员通过钙成像实验，发现脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）可以直接激活SrG-CG神经元，同时大鼠SrG-CG神经元中的LPS受体TLR4与NPY的表达存在共定位现象。这些结果显示LPS可以直接激活肾上-腹腔神经节并上调NPY的表达水平，这一过程可能在调节脾脏免疫应答反应中发挥重要功能（图1）。

图1 LPS激活SrG-CG神经节，诱导NPY基因的表达

（图源：Yu J, et al.,Neuron. 2022）

为进一步研究SrG-CG神经元分泌的NPY对脾脏的免疫调节作用，研究人员构建了具有敲降NPY功能的腺相关病毒，发现大鼠在敲降SrG-CG神经元中NPY水平后，脾脏中T细胞、B细胞和巨噬细胞的功能均发生了变化。scRNA-seq测序分析和免疫组化结果显示：T细胞和巨噬细胞上含有丰富的NPY受体NPY1R，可以直接与NPY进行对话，而B细胞没有NPY1R。同时NPY作用于巨噬细胞会抑制巨噬细胞的TNF信号通路，减少脾脏巨噬细胞中IL-1β、TNF-α等细胞因子的含量。为了进一步解释机体遭遇系统性炎症时SrG-CG NPY⁺神经元发挥的功能，通过体外NPY刺激脾细胞，SrG-CG神经元与脾细胞共培养，体内SrG-CG神经元NPY敲降及过表达实验，研究人员发现在LPS诱导的大鼠炎症模型中，SrG-CG神经元中NPY主要表现为抑制脾脏炎症风暴的功能。

NPY在物种进化过程中具有极强的保守性，研究人员猜测NPY在免疫调节中的作用也极有可能是保守的。研究发现果蝇中神经源性NPF（NPY同源物）与大鼠NPY功能类似，能够显著降低果蝇中细菌感染诱导产生的抗菌肽及细胞因子的水平。由此表明NPY对机体免疫系统的调控在进化上是保守的，机体神经系统与免疫系统的交流是低等动物到高等动物的共同特征，而神经肽（如NPY等）则是维系这种沟通的古老语言。

NPY在机体免疫调节中的发挥着重要功能，那它们与人类自身免疫疾病的发生发展是否存在关联？通过对自身免疫疾病患者（如风湿性关节炎，红斑狼疮等）的血液样本分析发现自身免疫疾病患者血清中NPY蛋白含量明显减少。为进一步探索NPY与自身免疫疾病的关系，研究人员构建了小鼠关节炎模型，发现敲降SrG-CG的NPY水平，会使小鼠关节炎症状加剧 （图2）。因此，外周神经递质紊乱（如NPY）可能是诱发自身免疫疾病发生的原因之一，将NPY⁺神经元作为新的药物靶点或开发相关的短肽药物，可能是治疗自身免疫疾病的新思路。

图2 NPY在抑制自身免疫疾病中的作用

（图源：Yu J, et al.,Neuron. 2022）

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，曹罡教授团队揭示了神经来源的NPY/F是神经系统和免疫系统“交流”的一种古老语言，从果蝇、小鼠、大鼠到人都是保守的，神经系统能够感知病原感染，大量上调SrG-CG的NPY表达，从而发挥免疫应答的精细调控作用（图2）。NPY/F可能用于缓解感染期间引起的炎症风暴和调节自身免疫疾病中的免疫平衡，并对自身免疫疾病的新药物靶点和短肽药物开发提供新思路。

然而，该研究还有一些未解答的科学问题。比如，机体内的神经递质如去甲肾上腺素与神经肽Y是否存在共调控关系以及通过什么共调控机制来实现对机体免疫应答的调节？值得一提的是，脾免疫细胞对不同浓度的NPY刺激的敏感程度是不一样的。机体如何通过不同浓度的去甲肾上腺素与神经肽Y刺激来精准调节免疫反应还有待进一步研究。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2022.01.010 

华中农业大学的曹罡教授为本文的通讯作者，博士生余劲松和肖珂博士为本文共同第一作者，本研究还得到了华中农业大学戴金霞博士、上海科技大学胡霁教授、华中科技大学同济医学院郭峥教授，武汉中部战区总医院陈晓华博士和哈佛医学院马秋富教授的大力支持。本研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、中央高校基本科研业务费专项资金和中国博士后科学基金资助。

曹罡教授（左一），余劲松（左二），肖珂博士（右一）

（照片提供自曹罡课题组）

通讯作者介绍：曹罡，华中农业大学教授，博士生导师。长期从事新兴组学技术开发，如（单细胞）空间组学、（单细胞）三维基因组学、（单细胞）连接组学与互作组学技术开发及其在「神经-免疫-感染」系统生物学研究中的运用。实验室近5 年来在Nature Genetics、Neuron、Science Advance、Nucleic Acids Res、Nature Communication、 Science Bulletin、Molecular Neurodegeneration、GPB 等刊物发表论文多篇，获批专利多项。

研究团队正在进行整合多维原位测序空间组学和连接组学的技术开发及其在「神经-免疫-感染」系统生物学研究和「体外诊断」中的运用开展进一步研究工作，欢迎感兴趣的研究生和博士后加盟！请邮件联系：[e-mail]

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参考文献（上下滑动查看）  

1. Chavan, S. S., Ma, P. & Chiu, I. M. Neuro-immune interactions in inflammation and host defense: Implications for transplantation. American Journal of Transplantation (2017).

2. Okusa, M., Rosin, D. & Tracey, K. Targeting neural reflex circuits in immunity to treat kidney disease. Nature reviews. Nephrology 13, 669-680, doi:10.1038/nrneph.2017.132 (2017).

3. Borovikova, L. V. et al. Vagus nerve stimulation attenuates the systemic inflammatory response to endotoxin. Nature 405, 458-462 (2000).

4. Liu, S. et al. Somatotopic Organization and Intensity Dependence in Driving Distinct NPY-Expressing Sympathetic Pathways by Electroacupuncture. Neuron (2020).

制版︱王思珍

本文完