Science︱杜洋团队等合作开发靶向肾上腺素能受体的非阿片类无成瘾镇痛药物

撰文︱张炳皓

责编︱王思珍

编辑︱夏   叶

疼痛（pain）及阿片类药物滥用（opioid addiction）的大流行凸显了对新的非阿片类药物治疗疼痛的需求（图1）。许多非阿片类受体参与疼痛处理（伤害感知），但其中只有少数是已经在治疗上得到证实的镇痛靶标。α_2A-肾上腺素能受体（α_2AAR）是一种A类G蛋白偶联受体（G-protein  coupled receptor），其在中枢神经系统中的激活具有缓解疼痛的效果[1,2]。已知的作用于α_2AAR的药物，例如咪唑类药物clonidine（可乐定）和dexmedetomidine（右美托咪啶），具有镇痛作用[3]。不幸的是，它们还具有很强的镇静作用；这种镇静作用对这些药物的主要适应症很重要，但却限制了它们在医院中的作为镇痛药的广泛使用。由于α_2AAR能够结合下游多种信号蛋白（如G蛋白、抑制蛋白arrestin等），从而产生不同的生理效应（如镇痛、镇静作用）[1]。因此开发一种结构不同于可乐定、右美托咪啶等传统咪唑类药物，并能选择性 （偏向性）激活下游特定信号通路的新型激动剂，可能会消除或降低其镇静作用，从而作为非阿片类镇痛药而得到应用。

图1 阿片类镇痛药滥用的危机

（图源：https://avanospainmanagement.com/posts/reducing-postoperative-opioids/）

香港中文大学（深圳）医学院/科比尔卡创新药物开发研究院杜洋教授团队，联合埃尔朗根-纽伦堡大学Peter Gmeiner教授团队和美国加州大学旧金山分校Brian Shoichet教授团队等共同通讯在国际一流科学期刊Science杂志（IF=63.71）发表了题为“Structure-based discovery of nonopioid analgesics acting through the α_2A-adrenergic receptor”的最新研究成果。斯坦福大学医学院博士后/原科比尔卡研究院研究助理徐俊、加州大学旧金山分校博士生Elissa Fink、联合埃尔朗根-纽伦堡大学博士Harald Hubner等并列第一作者。该工作报道了基于结构指导的靶向α_2A肾上腺素受体的非阿片类无成瘾镇痛药物的开发。（拓展阅读：杜洋团队最新研究成果，详见“逻辑神经科学”报道（点击阅读）：Nat Commun︱杜洋团队在揭示人体孤儿受体GPR88激活和别构调节机制）

该研究基于已经解析的α_2A肾上腺素受体冷冻电镜结构，运用领先的分子对接技术、药物化学改造、结构辅助设计、动物实验等综合性手段，在动物实验中获得了强烈镇痛效果的药物候选物。此种研究策略在之前也取得了一些成功的工作，代表了基于GPCR结构的药物发现的未来方向[4]。具体来说，作者们通过分子对接从3.01亿个虚拟分子中筛选出了17个α_2AAR的配体，其亲和力低至12 nM，其中许多配体为部分激动剂并且偏向G_i和G_o信号通路。研究者通过单分子冷冻电镜技术解析了其中两种配体-α_2AAR复合物结构，证实了分子对接的预测，并以此为模板进一步优化了配体结构。'9087（最初筛选出的激动剂，中值有效浓度（EC₅₀）52 nM）和它的两个类似物，'7075和PS75（EC₅₀分别为4.1和4.8 nM），在数个体内疼痛模型中表现出镇痛效应，同时没有镇静的作用和脱靶效应（图2）。这些新发现的激动剂展现出丰富的成药潜力，并展现出没有药物依赖（相较于阿片类药物）和镇静作用（相较于咪唑类药物右美托咪啶等）的优势。

图2 靶向肾上腺素受体的无成瘾止痛药开发流程

（图源：Fink EA, et al., Science, 2022）

该工作主要揭示了三个重要发现。首先，有效的激动剂能从大数据库中直接筛选出，并可以和已知的激动剂无关。分子对接能鉴别具有体外活性的分子，通过结构活性优化使其有体内活性。虽然直接能发现有效激动剂的情况很少见，但该实验中对接实验直接命中有效配体确实表明大虚拟筛选库的优势，尤其是与已知配体不同的化学型的药效。其次，虽然'9087和其类似物'7075、PS75偏向Gi/o/z途径并没有β阻遏蛋白路径活性，但是设计时并未以功能选择性为设计标准，这可能是因为它们新的化学型。虽然在其他研究中经常出现类似情况，未表征的化学型会引起新的信号传导途径这一逻辑仍需更多研究。第三，'9087和其类似物'7075、PS75不会在镇痛剂量下引起镇静或运动障碍，这有着广泛的应用前景，并且证明α_2AAR激动剂能根据两种效果被区分。

图3 新激动剂'9087和PS75的小鼠神经痛模型中的镇痛效果

（图源：Fink EA, et al., Science, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望该研究从超大数据库中对接筛选出了低EC₅₀ α_2AAR的部分激动剂，且与已知的配体无关，让之前未发现的配体受体相互作用赋予了新药理。一些先前未经表征的激动剂在神经性和炎症性疼痛模型中起到扛异常疼痛和镇痛作用，并且能在正常动物中缓解急性伤害感受。最有前途的是'9087和PS75，它们都有强烈的镇痛作用，没有右美托咪定的镇静副作用，并且是可口服。虽然其对于心血管的副作用未作充分研究，这些药物前体为新型非阿片类疼痛疗法带来新的曙光。但是创新开发从靶点鉴定、药物发现、动物实验、药代药动、临床试验到上市获批等是一个很漫长、高风险和巨大成本的过程。并且完全基于结构的药物筛选策略是近些年来靶向GPCR药物发现的新方向。虽然上市前还需要有不少的工作需要完成，让我们相信未来可期。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn7065

通讯作者：杜洋教授

（照片提供自：香港中文大学（深圳）医学院/科比尔卡创新药物开发研究院杜洋团队）

通讯作者简介（上下滑动阅读）

杜洋，国家级高层次人才，校长学者，深圳市优秀教师。香港中文大学(深圳)医学院/科比尔卡创新药物开发研究院研究员。取得中国科学技术大学博士学位后，赴美国斯坦福大学医学院师从2012年诺贝尔化学奖得主BrianKobilka教授从事博士后和研究科学家研究工作多年，获得美国心脏协会全额奖学金和密歇根大学安娜堡医学院tenure-track助理教授职位等。过去三年来已经以通讯作者(含共同)在Cell、Science、Cell Research、Nature Comm.、Science Advances等发表十几项生物医药的前沿工作。已入选国家省市区等各级高层次人才计划，并承担各级多项科研项目开展研究。现实验室科研经费充裕，诚招有意在重要药物靶点结构研究、抗体开发和新药发现等基础和转化研究工作感兴趣的同仁，积极申请博士后和博士/硕士研究生。请发个人简历和三封推荐信到[e-mail]进一步联系。

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参考文献（上下滑动阅读） 

1. Fairbanks,C.A., L.S. Stone, and G.L. Wilcox, Pharmacological profiles of alpha2 adrenergic receptor agonists identified using genetically alteredmice and isobolographic analysis. Pharmacol Ther, 2009. 123(2): p.224-38.

2. Stone,L.S., et al., The alpha2a adrenergic receptor subtype mediates spinalanalgesia evoked by alpha2 agonists and is necessary for spinaladrenergic-opioid synergy. J Neurosci, 1997. 17(18): p. 7157-65.

3. Giovannitti,J.A., Jr., S.M. Thoms, and J.J. Crawford, Alpha-2 adrenergic receptoragonists: a review of current clinical applications. Anesth Prog,2015. 62(1): p. 31-9.

4. Manglik,A., et al., Structure-based discovery of opioid analgesics withreduced side effects. Nature, 2016. 537(7619): p. 185-190.

本文完