PLOS Biol︱陆伟团队发现睡眠-觉醒周期动态调节海马抑制性突触可塑性
睡眠是整个动物界必不可少且广泛存在的行为现象。睡眠促进记忆巩固,而睡眠剥夺会扰乱记忆过程,这些过程与神经元之间突触的可塑性变化密切相关[1, 2]。然而,关于这种可塑性是如何由神经元网络中的持续活动引起,以及不同的大脑状态如何影响这种可塑性,我们知之甚少。目前关于睡眠对突触调节的研究主要聚焦在兴奋性突触上[3, 4]。研究表明,睡眠降低AMPA型谷氨酸受体、兴奋性突触强度和树突棘密度[5-9]。与兴奋性突触的广泛研究相比,对于睡眠如何调节抑制性突触的研究则如凤毛麟角。由于大脑网络中的兴奋和抑制是相互平衡的,从而稳定神经环路功能,并且抑制性突触的调节在学习和记忆中起着至关重要的作用[10,11],因此有必要了解睡眠对抑制性突触传递和可塑性的影响。
2022年11月1日,美国国立卫生研究院(NIH)陆伟团队在PLOS biology上发表了题为“Sleep and wake cycles dynamically modulate hippocampal inhibitory synaptic plasticity”的研究论文。该研究发现睡眠-觉醒周期动态调节海马抑制性突触可塑性。NIH高级研究员陆伟为通讯作者,博士后吴坤伟为第一作者。(拓展阅读:陆伟团队相关进展,详见“逻辑神经科学”报道:NPP︱陆伟团队揭示GABAA受体辅助亚基磷酸化修饰调控神经行为的新机制;Nat Aging︱王国昊/陆伟/侯宪玉等发现神经元聚集过氧化脂质激活小胶质细胞NLRP3炎症体促进脱髓鞘和神经元退化)
在这项研究中,研究人员采用实时、无创睡眠记录系统来监控小鼠的睡眠/觉醒状态,然后通过膜片钳记录海马锥体神经元的抑制性突触活动,发现与睡眠期间小鼠比较,在觉醒期间,紧张性抑制增加,时相性抑制减少(图1A-F)。这表明抑制性突触传输随睡眠-觉醒周期发生节律性变化。接下来,研究人员继续探究睡眠-觉醒周期中抑制性突触可塑性的变化,通过快速灌流 NMDA诱导抑制性长时程增强(iLTP),研究发现睡眠和觉醒小鼠的海马椎体神经元都可以通过 NMDA 快速灌流诱导出 iLTP,而且觉醒小鼠表现出更强的 iLTP(图1G-I)。这表明不仅基础的抑制性突触传输随睡眠-觉醒周期发生节律性变化,抑制性突触可塑性也可以被睡眠-觉醒周期调节。
图1 睡眠-觉醒周期中抑制性突触传输和可塑性的变化。
(图源:Wu et al., Plos biology, 2022)
大脑中的锥体神经元接收来自不同类型的中间神经元的抑制性输入,这些抑制性传入靶向锥体神经元形成特定的、精确的突触接触,从而动态控制锥体神经 元活动。那么睡眠和清醒状态下海马锥体神经元的抑制性突触可塑性是否具有输入特异性呢?海马锥体神经元接受多种中间神经元的抑制性突触输入,其中主要被关注的是抑制性小清蛋白(PV)中间神经元和生长抑素(SOM)中间神经元,分别投射到锥体神经元的胞体和远端树突形成 PV 突触和 SOM 突触。研究人员通过光遗传学方法结合膜片钳记录,发现无论是睡眠还是觉醒期间,PV 突触而非 SOM 突触表达 iLTP,即 PV-iLTP。而且 PV-iLTP也还表现出节律性变化,觉醒小鼠的 PV-iLTP 更强(图2A-I)。进一步的实验显示,当在觉醒期间α5-GABAA受体被阻断后,觉醒依赖的iLTP增强将会消失,这说明觉醒期间的突触可塑性变化是由PV突触内α5-GABAA受体数量的增加所介导。最后为了排除这些作用是由一天中不同时间记录导致的,研究人员对小鼠进行睡眠剥夺,然后与睡眠的小鼠在一天中同一时间记录,结果表明睡眠剥夺和觉醒小鼠一样,也表现为 PV-iLTP 更强(图2J-L),并且依赖于PV突触内α5-GABAA数量的增加。这说明输入特异性的抑制性突触可塑性变化是由睡眠-觉醒状态决定,而与一天中的时间无关。
图2 PV突触内α5-GABAA受体数量增加介导觉醒依赖的突触可塑性增强。
(图源:Wu et al., Plos biology, 2022)
综上,该研究使用小鼠模型发现了一种新的抑制性突触节律性变化机制。这种机制可能是抑制性输入精确控制神经元之间以及整个大脑网络中信息交互的一种方式。由于人类和小鼠用于记忆存储和其他重要认知过程的神经环路相似。这项发现也有助于理解细微的突触变化如何调控人类的记忆过程。但对于睡眠-觉醒周期中抑制性突触功能以及可塑性的变化在记忆巩固中的具体作用机制还有待探究。
第一作者:吴坤伟(左);通讯作者:陆伟(右)
(照片提供自:陆伟实验室)
Synapse and Neural Circuit laboratory at NINDS, NIH.
Our central goal is to understand actions of molecules in the brain in the context of synapses, circuits and behaviors. Currently we are using GABAergic synapses in rodents as the model system to discover novel molecules that play critical roles in regulating inhibitory transmission, plasticity, and behavior. We are also interested in taking advantage of molecular signaling and pathways that we have discovered to reverse the devastating effect of brain illness on synapses and animal behaviors.
A postdoc position is available.
Lab website: https://research.ninds.nih.gov/researchers/faculty/wei-lu-phd.
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参考文献(上下滑动阅读) [1] Tononi G, Cirelli C. Sleep and the price of plasticity: from synaptic and cellular homeostasis to memory consolidation and integration. Neuron. 2014; 81(1):12–34.
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本文完