Dev Cell︱田烨团队发现GPCR信号通路在一对感觉神经元中协调机体线粒体应激反应

撰文︱刘阳丽，周   俊

责编︱王思珍，方以一

编辑︱夏   叶

神经系统在感知并且协调机体的压力响应过程中起着重要作用。当神经细胞的线粒体损伤时，通过释放分泌信号，诱导肠道的线粒体未折叠蛋白反应（mitochondrial unfolded protein response，UPR^mt），进而协调机体整体的压力适应和抗衰老能力。GPCR（G Protein-Coupled Receptor），即G蛋白偶联受体，作为最大的一类膜蛋白受体家族和最著名的药物靶标分子，在细胞信号转导中发挥非常关键的作用。然而，关于GPCR信号通路是否参与介导神经-周边组织的线粒体应激信号交流以及相关的生理功能的研究仍有待回答。

2022年10月28日，中国科学院遗传与发育生物学研究所田烨课题组在Developmental Cell杂志以封面长文形式在线发表题为“Two sensory neurons coordinate the systemic mitochondrial stress response via GPCR signaling in C. elegans”的研究论文，发现了GPCR-Gαq信号通路在线虫头部的一对感觉神经元中通过释放神经肽介导神经-肠道的跨组织线粒体应激反应信号交流，揭示了GPCR-Gαq信号通路对于外周代谢、蛋白质稳态与免疫的调控作用。

为了探究跨组织的线粒体应激信号交流机制，该研究团队利用秀丽线虫，建立了研究神经-肠道跨组织UPR^mt模型——在线虫的神经细胞中表达Wnt/EGL-20配体蛋白，可以诱导肠道细胞的UPR^mt的激活[1]。通过遗传筛选，鉴定到一个G蛋白偶联受体srz-75特异性参与跨组织UPR^mt的信号传递而不参与跨组织的内质网以及细胞质应激反应。

研究人员通过荧光标记的方法发现，SRZ-75表达在线虫头部的一对神经元中。和线虫头部神经元的标记蛋白共定位，发现SRZ-75定位于感觉神经元ADL（amphid neurons with dual ciliated sensory endings ）中。进一步，研究人员在srz-75突变体中通过ADL特异性表达的启动子驱动SRZ-75的表达，发现在ADL神经元中回补SRZ-75可以很好地挽救UPR^mt表型（图1）。这些结果表明：ADL神经元中的GPCR SRZ-75介导神经-肠道的UPR^mt信号交流。

图1 SRZ-75定位于ADL感觉神经元中并介导跨组织的UPR^mt信号交流

（图源：Liu, YL. et al., Dev Cell, 2022）

为了进一步探究GPCR SRZ-75介导跨组织UPR^mt激活的机制，研究人员利用组织特异的敲除和敲降技术，发现ADL神经元特异敲除/敲降Gα蛋白Gαq抑制神经细胞过表达Wnt/EGL-20和SRZ-75过表达诱导的肠道细胞UPR^mt的激活。在ADL神经元中过表达功能获得形式的Gαq，发现持续激活Gαq信号诱导肠道细胞的UPR^mt激活，且这一过程需要Gαq的下游效应因子Trio Rho鸟苷酸交换因子（图2）。这些结果说明：ADL神经元中GPCR SRZ-75通过Gαq信号通路介导跨组织的UPR^mt激活。

图2 ADL神经元中GPCR SRZ-75-Gαq信号通路介导跨组织的UPR^mt信号交流

（图源：Liu, YL. et al., Dev Cell, 2022）

持续激活ADL-Gαq信号诱导神经肽信号通路基因出现明显的上调，这提示着SRZ-75-Gαq可能通过分泌神经肽介导跨组织的UPR^mt激活。神经肽在体内调节多种多样的生理功能，它们的前体通常是翻译后被一系列酶切割产生成熟的神经肽。EGL-3是负责神经肽加工的主要酶之一。ADL神经元中的egl-3 敲低可以抑制神经细胞过表达Wnt/EGL-20以及ADL-Gαq激活诱导的UPR^mt。进一步地，研究人员利用组织特异性敲降技术对ADL神经元中的神经肽进行小规模的筛选，发现INS-14和NLP-76参与跨组织的UPR^mt激活。 有趣的是，之前的研究发现参与跨组织UPR^mt信号传递的神经递质五羟色胺并不参与ADL神经元中SRZ-75-Gαq介导的跨组织UPR^mt信号传递，说明在不同神经元中的线粒体应激可能通过多种机制调控周边组织的线粒体稳态平衡[1-3]。以上证据表明：ADL神经元中 GPCR SRZ-75-Gαq信号通路通过释放神经肽介导神经-肠道的UPR^mt激活。

为了证明ADL神经元在神经-肠道跨组织UPR^mt信号传递中起关键作用，研究者通过光学和遗传学方法诱导ADL神经元死亡，可以减弱跨组织UPR^mt信号的激活。随后，在ADL神经元中持续激活GPCR/SRZ-75-Gαq信号通路，诱导肠道组织中的UPR^mt信号激活，进而增强线虫对于病原菌PA14的抗性。同时，ADL-GPCR/SRZ-75-Gαq信号通路的激活缓解伴随衰老出现的α-synuclein聚集体的在肌肉组织中的累积，减少肠道组织中的脂肪含量，并引起表皮和肌肉组织中线粒体的片段化（图3）。

图3 ADL化学感觉神经元通过GPCR信号协调机体应激反应并调控多种生理功能

（图源：Liu, YL. et al., Dev Cell, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望综上所述，这项研究揭示了线虫ADL感觉神经元中的GPCR信号通路介导跨组织UPR^mt信号传递的分子机制（图3）。该研究也进一步证明了神经元的GPCR信号通路在调控整个机体代谢、蛋白质稳态以及免疫中的重要作用，为深入理解神经元对于线粒体应激信号的系统性调控提供了新的见解，也为靶向神经元促进机体健康衰老提供了理论基础。当然，这项研究还存在一些有待解决的问题。作者的研究发现，ADL神经元中GPCR SRZ-75-Gaq通过释放神经肽介导跨组织的UPR^mt激活。然而，SRZ-75的配体和神经肽的受体仍有待确定。并且，神经元控制系统性线粒体应激反应不限于一对ADL感觉神经元。作者的研究初步为GPCR信号通路如何引发如此广泛的生理变化提供了新的思路。还需要进一步的研究揭示具体的神经回路、特定的GPCRs和其他信号通路在系统性压力应激反应调控中的分子机制，以促进生物健康和衰老。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.devcel.2022.10.001

中国科学院遗传与发育生物学研究所田烨课题组已出站博士后刘阳丽和在读博士生周俊为该论文的共同第一作者。田烨研究员为该论文的通讯作者。参与该工作的还有在读博士生张宁、副研究员邬雪影、博士后张茜、在读博士生张文峰和已毕业博士生李心宇。

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参考文献：

1. Zhang, Q. et al. The Mitochondrial Unfolded Protein Response Is Mediated Cell-Non-autonomously by Retromer-Dependent Wnt Signaling. Cell 174, 870-883 e817, doi:10.1016/j.cell.2018.06.029 (2018).

2. Durieux, J., Wolff, S. & Dillin, A. The cell-non-autonomous nature of electron transport chain-mediated longevity. Cell 144, 79-91, doi:10.1016/j.cell.2010.12.016 (2011).

3. Berendzen, K. M. et al. Neuroendocrine Coordination of Mitochondrial Stress Signaling and Proteostasis. Cell 166, 1553-1563, doi:10.1016/j.cell.2016.08.042 (2016).

本文完