INT J CANCER︱梁夏/梁鹏团队合作揭示胶质瘤细胞-神经元突触连接是影响细胞瘤空间发病位置的重要因素

撰文︱暴洪博，梁  夏

责编︱王思珍，方以一

编辑︱王如华

胶质瘤是中枢神经系统最常见的成人原发恶性肿瘤。根据病理级别，胶质瘤可分为胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）与低级别胶质瘤（lower-grade glioma，LGG）[1]。在最新版2021WHO中枢神经系统肿瘤分类指南中，依据分子特征，成人弥漫型胶质瘤分为胶质母细胞瘤（Glioblastoma，IDH-wildtype）、星形细胞瘤（Astrocytoma, IDH-mutant）与少突胶质细胞瘤（Oligodendroglioma, IDH-mutant, and 1p/19q-codeleted）三种亚型[2]。将每个胶质瘤患者病变位置投射到标准空间后，可得到组水平的胶质瘤空间概率图谱（frequency map / probabilistic atlas），用以描述在胶质瘤在全脑任一位置的发生概率。既往研究发现，胶质瘤在全脑的发生概率并不是随机的，额颞叶要比枕叶的发生概率高，且年龄、性别等临床因素以及胶质瘤不同亚型等肿瘤特征都会影响胶质瘤的空间概率分布[3-5]。但影响胶质瘤空间位置分布偏好的机制却尚不清楚。

2022年10月28日，哈尔滨工业大学梁夏和哈尔滨医科大学附属肿瘤医院梁鹏合作团队在International Journal of Cancer上发表了题为“New Insights into Glioma Frequency Maps: From Genetic and Transcriptomic Correlate to Survival Prediction”的文章，解释了造成不同类型胶质瘤空间概率分布差异的原因。暴洪博、任鹏和衣立业为论文共同第一作者。此项研究中，作者发现，胶质瘤细胞与神经元之间的相互作用，特别是二者之间的突触连接，是影响最终胶质瘤空间分布的重要因素之一。此外，在胶质母细胞瘤中，依据肿瘤位置特征可帮助判断患者的预后。（拓展阅读：粱夏课题组相关研究进展，详见“逻辑神经科学”报道（点击阅读）：HBM | 高度连接且高可变性：支持丙泊酚引发意识丧失的静息态核心脑网络）

作者首先利用哈尔滨医科大学附属肿瘤医院神经外科的患者影像资料以及影像数据库The Cancer Imaging Archive的公开资源构建了GBM、LGG以及不同分子亚型胶质瘤的空间概率分布图（图1）。结果显示，GBM与LGG有显著分布差异，GBM在室管膜下区周围较LGG更好发,而LGG在前额叶有明显的好发偏好。

图1 不同亚型胶质瘤的空间概率分布图

（图源：Bao HB, et al., Int J Cancer, 2022）

随后，作者利用Allen Brain数据库中全脑基因表达数据做富集分析，发现在GBM好发脑区中，与神经突触相关的基因及信号通路有明显富集，而LGG则更多的是与炎性免疫反应相关（图2A-E）。为了进一步证实这一结果，作者利用Ju Space工具包中的多种递质分布与肿瘤分布做相关性分析，结果显示，GBM与γ-氨基丁酸、多巴胺、五羟色胺、去甲肾上腺素四个递质系统的多个递质/递质受体分布呈明显正相关，而在星形细胞瘤及少突胶质细胞瘤中，这种相关性减弱或无明显相关性（图2F-J）。

图2 不同亚型胶质瘤的空间分布与全脑基因表达、神经递质分布的相关性分析

（图源：Bao HB, et al., Int J Cancer, 2022）

接下来，作者根据肿瘤位置特征，选取典型位于好发与不好发位置的肿瘤样本，并进行基因表达分析。结果提示，位于好发脑区的GBM中，神经突触、离子通道相关基因明显表达上调（图3A-D），进一步印证了之前的结论。

图3 好发与非好发位置肿瘤差异表达基因分析

（图源：Bao HB, et al., Int J Cancer, 2022）

在文章最后一部分，作者发现肿瘤位置与患者预后也密切相关。作者提取了一些可以用来描述GBM位置的量化特征，并用机器学习的方法构建预测模型。在仅依据位置特征和临床基本信息（性别、年龄、KPS评分）的前提下，预测GBM患者一年生存状态的准确率可达71%。

图4 依据肿瘤位置构建GBM生存期预测模型

（图源：Bao HB, et al., Int J Cancer, 2022）

图5 工作总结图：在GBM好发区域，神经—肿瘤突触连接增强

（图源：Bao HB, et al., Int J Cancer, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望综上所述，该研究结合全脑基因富集分析、神经递质分布相关性分析、差异表达基因分析等手段，解释了神经元与肿瘤细胞间的突触连接是影响胶质瘤最终空间分布的重要因素。同时利用位置特征构建的胶质母细胞瘤（GBM）预后预测模型，有一定的临床应用价值。但对于低级别胶质瘤（LGG）部分，由于生存期数据不足，没有进行有关预后的分析。同时，也需要进一步的体内与体外实验，来证实神经元与胶质瘤细胞间的相互作用。因此，研究胶质瘤微环境中，肿瘤细胞与神经元之间的神经递质与离子通道的信息传递，对于了解胶质瘤的发生发展具有重要意义。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ijc.34336

哈尔滨医科大学博士研究生暴洪博、哈尔滨工业大学博士研究生任鹏、哈尔滨医科大学附属第二医院主治医师衣立业为该论文共同第一作者，哈尔滨工业大学副教授、博士生导师梁夏与哈尔滨医科大学附属肿瘤医院神经外科主任、博士生导师梁鹏为共同通讯作者。

暴洪博（左1），任鹏（左2），衣立业（中）梁夏（右2），梁鹏（右1）。

（照片提供自：梁夏/梁鹏合作团队）

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[1] Louis, D.N., et al., The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol, 2016. 131(6): p. 803-20.

[2] Louis, D.N., et al., The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Neuro Oncol, 2021. 23(8): p. 1231-1251.

[3] Wang, Y., et al., Age-associated brain regions in gliomas: a volumetric analysis. J Neurooncol, 2015. 123(2): p. 299-306.

[4] Roux, A., et al., MRI Atlas of IDH Wild-Type Supratentorial Glioblastoma: Probabilistic Maps of Phenotype, Management, and Outcomes. Radiology, 2019. 293(3): p. 633-643.

[5] Bilello, M., et al., Population-based MRI atlases of spatial distribution are specific to patient and tumor characteristics in glioblastoma. Neuroimage Clin, 2016. 12: p. 34-40.

本文完