J Neurol︱黑色素敏感磁共振成像研究揭示特发性震颤患者中蓝斑变性和小脑体积变化
特发性震颤（essential tremor，ET）是最常见的运动障碍，据报道影响全球6000万以上人口。患者以双上肢的姿势性震颤/动作性震颤为主要特征，也会影响头部、腿部、手臂、声带、躯干或其他区域[1]。由于该定义是基于临床特征而不是病因，ET被认为是一种震颤“综合征”[1]。ET的神经病理学基础尚不清楚，研究表明有两种类型的病理学：一种具有浦肯野细胞减少的小脑变异和一种主要位于蓝斑（LC）[2-4]的路易体变性变异。目前ET的影像学研究更多关注小脑，且有关小脑体积的研究有很大的异质性，提示存在小脑外的变化，如蓝斑。本研究的目的是运用神经黑色素敏感成像技术检测ET患者蓝斑的完整性并进一步探讨其与运动症状和小脑体积之间的关系。
近日，浙江大学附属第四医院吕大尧硕士研究生、赵国华主任医师及浙江大学附属第二医院周诚博士、严雅萍副主任医师、浦佳丽副主任医师、张宝荣主任医师等在Journal of Neurology杂志上发表题为“Locus coeruleus degeneration and cerebellar gray matter changes in essential tremor”的研究论文，发现ET患者蓝斑信号值（the contrast-to-noise ratio of LC，CNRLC）低于正常对照（HC）。进一步亚组分析显示不同ET亚组间蓝斑和小脑体积变化的模式存在不同，具体表现为在ET无头抖组（nh-ET）中观察到蓝斑完整性显著降低和小脑IV-V小叶体积增加。ET合并头抖患者（h-ET）并未发现CNRLC明显差异，但显示小脑蚓部IV-V和小叶VI明显萎缩，且CNRLC与蚓部小叶IV-V之间呈显著的负相关。结果表明ET患者可能存在蓝斑变性。蓝斑和小脑可能都参与了ET的病理生理过程。黑色素敏感成像可能是作者进一步探索ET病理生理学的有效工具。
首先，该研究共纳入浙江大学医学院附属第二医院2019年3月到2021年12月的53例ET患者，71例年龄和受教育程度匹配的健康对照组（HCs）。ET和对照的人口统计学数据见表1。所有参与者都接受了GE 3.0TMR扫描采集神经黑色素敏感的磁共振成像和T1相扫描（图1A-C）。
表1 受试者人口统计学特征
（表源：DY Lv, et al., J Neurol, 2022）
研究者运用ITK-SNAP（https://sourceforge.net/projects/itk- snap/）软件对受试者蓝斑区进行手动测量。从下丘水平起三个连续切片中信号强度（SI）最高且延伸至小脑上脚的位置被确定为LC。圆形感兴趣区域（ROI）在同一切片（作为对比区域）的双侧LC和脑桥中部（PT）中划定[5]。如图1所示，LC和PT的ROI大小分别为2mm2和20mm2。计算了双侧LC和PT中的平均值和标准偏差（SD）。CNRLC使用以下公式计算：CNRLC=（SILC− SIPT）/SDPT。结果发现ET组与HC组间的CNRLC差异有显著性差异。ET组的CNRLC低于HC组（p= 0.031,图1，D）。LC是大脑中去甲肾上腺素调节的主要来源，其在大脑中有广泛的投射，包括小脑的投射[6]，去甲肾上腺素能-小脑连接对小脑浦肯野细胞的正常功能很重要[7]。既往病理学研究发现LC 的路易体病理。33个ET大脑中有8个（24.2%）在脑干中有路易小体，主要发生在LC。而其他ET脑（25/33,75.8%）无路易小体，但小脑有病理改变，包括浦肯野细胞的减少[3]。以上结果提示，LC可能在ET的发生过程中起着不同于小脑的作用。此外， 一些影像学研究说明ET的临床表型与显著的脑形态学改变有关。例如，患有头部震颤（h-ET）的ET患者表现出更明显的小脑萎缩模式，而没有头部震颤的ET患者没有发现明显的变化[8-10]。这些结果表明，nh-ET的核心病理可能不是小脑损伤，可能是LC变性等其他机制在nh-ET发病机制中起作用。
图1：蓝斑解剖学位置和健康对照（HC）特发性震颤患者（ET）的CNRLC的差异。
（图源：DY Lv, et al., J Neurol, 2022）
接下来，为了解不同ET亚型的LC和小脑变化，研究者将ET患者分为30例头部震颤患者（h-ET）和23例无头部震颤患者（nh-ET），结果发现nh-ET中的CNRLC显著低于HC（p=0.016），而h-ET组中无显著差异。运用SPM12 (https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/ spm/software/ spm12/) 和Dpabi (V6.0_210501)软件对受试者进.行VBM分析计算小脑灰质体积，发现h-ET组中小脑蚓部IV-V、VI小叶萎缩，而nh-ET组右侧小脑IV-V小叶体积增加（GRF校正，p<0.05，图2）。这些结果表明小脑在ET中起作用。考虑到去甲肾上腺素能对小脑[7,11]的抑制作用，有理由推测nh-ET组中小脑GM体积的增加是LC变性的结果。因此，LC和小脑可能都参与了ET的病理生理过程。
图2：ET、ET亚组和HC之间的灰质体积差异。A：ET组与HC组比较；B：h-ET组与HC组比较；C：nh-ET组与HC组比较；D：h-ET组与nh-ET组比较。
（图源：DY Lv, et al., J Neurol, 2022）
将以上差异区域作为ROI与CNRLC做相关性分析，发现在h-ET组中，CNRLC与蚓部小叶IV-V之间呈显著的负相关（r=-0.651，p<0.001，图3）。基于此，研究者推测LC和小脑可能代表ET发病机制的两个方面，它们之间也可能存在联系，可能共同参与ET的病理生理过程中。
图3：h-ET中CNRLC与小脑IV-V灰质体积的相关性分析。ROI区域的矢状面(A)、水平面(B)和冠状面图像(C)及与CNRLC相关性分析(D)如上图所示。
（图源：DY Lv, et al., J Neurol, 2022）
这项研究也存在一些局限性。首先，研究是一个相对较小的横断面研究。需要进一步的具有更大样本量和更长的随访时间的纵向研究来验证这些发现。另一方面，由于LC的尺寸较小，当前的图像分辨率可能容易产生部分体积效应。因此，使用高或超高分辨率的NM-MRI将是可取的。此外，尽管NM-MRI有助于获取LC的完整性，但使用更直接的方法来证实目前的发现（例如正电子发射断层扫描，去甲肾上腺素能转运体水平的测量）。最后，应在更详细的ET亚型中的评估LC变性，一些去甲肾上腺素能相关药物如普萘洛尔进一步评估也有助于ET发病机制的研究。
原文链接：https://doi.org/10.1007/s00415-022-11409-z
吕大尧硕士研究生、周诚博士、浦佳丽副主任医师为文章第一作者，赵国华主任医师、严雅萍副主任医师、张宝荣主任医师为文章通讯作者。
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[2] Louis ED, Faust PL, Vonsattel JP et al (2007) Neuropathological changes in essential tremor: 33 cases compared with 21 controls. Brain 130:3297-3307. https://doi.org/10.1093/brain/awm266.
[3] Shill HA, Adler CH, Sabbagh MN et al (2008) Pathologic findings in prospectively ascertained essential tremor subjects. Neurology 70:1452-1455. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000310425.76205.02.
[4] Deuschl G (2012) Locus coeruleus dysfunction: a feature of essential or senile tremor? Mov Disord 2:1-2. https://doi.org/10.1002/mds.24885.
[5] Li Y, Wang C, Wang J, Zhou Y et al (2019) Mild cognitive impairment in de novo Parkinson’s disease: A neuromelanin MRI study in locus coeruleus. Mov Disord 34:884-892. https://doi.org/10.1002/mds.27682.
[6] Poe GR, Foote S, Eschenko O et al (2020) Locus coeruleus: a new look at the blue spot. Nat Rev Neurosci 21: 644-659. https://doi.org/10.1038/s41583-020-0360-9.
[7] Guo A, Feng JY, Li J et al (2016) Effects of norepinephrine on spontaneous firing activity of cerebellar Purkinje cells in vivo in mice. Neurosci Lett 629:262-266. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2016.06.058.
[8] Choi SM, Kim BC, Chang J et al (2015) Comparison of the brain volume in essential tremor and Parkinson’s disease tremor using an automated segmentation method. Eur Neurol 73:303-309. https://doi.org/10.1159/000381708.
[9] Dyke JP, Cameron E, Hernandez N, Dydak U, Louis ED (2017) Gray matter density loss in essential tremor: a lobule by lobule analysis of the cerebellum. Cerebellum Ataxias 4:10. https://doi.org/10.1186/s40673-017-0069-3.
[10] Quattrone A, Cerasa A, Messina D et al (2008) Essential head tremor is associated with cerebellar vermis atrophy: a volumetric and voxel-based morphometry MR imaging study. AJNR Am J Neuroradiol 29:1692-1697. https://doi.org/10.3174/ajnr.A1190.
[11] Moises HC, Waterhouse BD, Woodward DJ (1981) Locus coeruleus stimulation potentiates Purkinje cell responses to afferent input: the climbing fiber system. Brain Res 222:43-64. https://doi.org/10.1016/0006-8993(81)90939-2.
本文完
[1] Bhatia KP, Bain P, Bajaj N et al (2018) Consensus statement on the classification of tremors. from the task force on tremor of the International Parkinson and Movement Disorder Society. Mov Disord 33:75-87. https://doi.org/10.1002/mds.27121
[2] Louis ED, Faust PL, Vonsattel JP et al (2007) Neuropathological changes in essential tremor: 33 cases compared with 21 controls. Brain 130:3297-3307. https://doi.org/10.1093/brain/awm266.
[3] Shill HA, Adler CH, Sabbagh MN et al (2008) Pathologic findings in prospectively ascertained essential tremor subjects. Neurology 70:1452-1455. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000310425.76205.02.
[4] Deuschl G (2012) Locus coeruleus dysfunction: a feature of essential or senile tremor? Mov Disord 2:1-2. https://doi.org/10.1002/mds.24885.
[5] Li Y, Wang C, Wang J, Zhou Y et al (2019) Mild cognitive impairment in de novo Parkinson’s disease: A neuromelanin MRI study in locus coeruleus. Mov Disord 34:884-892. https://doi.org/10.1002/mds.27682.
[6] Poe GR, Foote S, Eschenko O et al (2020) Locus coeruleus: a new look at the blue spot. Nat Rev Neurosci 21: 644-659. https://doi.org/10.1038/s41583-020-0360-9.
[7] Guo A, Feng JY, Li J et al (2016) Effects of norepinephrine on spontaneous firing activity of cerebellar Purkinje cells in vivo in mice. Neurosci Lett 629:262-266. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2016.06.058.
[8] Choi SM, Kim BC, Chang J et al (2015) Comparison of the brain volume in essential tremor and Parkinson’s disease tremor using an automated segmentation method. Eur Neurol 73:303-309. https://doi.org/10.1159/000381708.
[9] Dyke JP, Cameron E, Hernandez N, Dydak U, Louis ED (2017) Gray matter density loss in essential tremor: a lobule by lobule analysis of the cerebellum. Cerebellum Ataxias 4:10. https://doi.org/10.1186/s40673-017-0069-3.
[10] Quattrone A, Cerasa A, Messina D et al (2008) Essential head tremor is associated with cerebellar vermis atrophy: a volumetric and voxel-based morphometry MR imaging study. AJNR Am J Neuroradiol 29:1692-1697. https://doi.org/10.3174/ajnr.A1190.
[11] Moises HC, Waterhouse BD, Woodward DJ (1981) Locus coeruleus stimulation potentiates Purkinje cell responses to afferent input: the climbing fiber system. Brain Res 222:43-64. https://doi.org/10.1016/0006-8993(81)90939-2.
本文完