Cell Reports︱李家立团队揭示阿尔茨海默病易激惹精神症状发生的神经环路基础
撰文 | 张钟玉
责编 | 王思珍
编辑︱夏 叶
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）患者除认知功能减退外，还时常伴有抑郁焦虑、攻击行为增加、节律异常、幻听幻视等神经精神症状，这些症状不仅严重地影响了患者和看护人员的生活质量，还可能加速患者的认知功能减退[1]。然而，AD精神症状的神经环路机制尚不清楚。
内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex，mPFC）在AD病变进展中发挥着重要的作用。既往的大量研究证据揭示，投射到丘脑、上丘以及脑干等端脑外区域的锥体束（pyramidal tract，PT）神经元，对摄食、攻击、睡眠、情绪等非认知功能具有重要的调控作用[2-6]。PT神经元可以被划分为A-type和B-type两类，这两类神经元展现出了不同的表达、位置和投射特征，前者主要投射至间脑和中脑，而后者投射至部分中脑和脑干[7]。
2022年11月1日，北京大学麦戈文脑研究所李家立实验室在国际杂志Cell Reports发表了“Hyper-excitability of corticothalamic PT neurons in mPFC promotes irritability in the mouse model of Alzheimer’s disease”的论文。该研究揭示了锥体束（PT）神经元在阿尔茨海默病（AD）中发生的异质性电生理异常，并分别探究了两类PT神经元在AD易激惹症状中发挥的作用。研究人员通过电生理学的全细胞记录和化学遗传干预手段，发现内侧前额叶皮层（mPFC）A-type PT神经元兴奋性的异常增加介导了AD小鼠的易激惹症状。
为了研究两类神经元在AD中的电生理异常，作者们利用其投射区域不同，使用逆向示踪病毒对二者进行标记，从而分别对其进行全细胞记录，发现AD小鼠模型两类神经元的内在兴奋性异常呈现高度差异性。在模型小鼠中，以投射至丘脑为首的A-type PT神经元表现出了内在兴奋性的增强和动作电位发放的增加（图1）；而以投射至脑干为主的B-type PT神经元却表现出了动作电位容纳能力的降低和动作电位发放的减少。
（图源：Zhang, Z et al., Cell Rep, 2022）
为了进一步验证A-type PT神经元的兴奋性增加与小鼠攻击行为之间的关系，作者们通过逆向示踪病毒定位、Cre重组酶诱导，在此类神经元中表达了化学遗传受体，发现抑制此类神经元可以有效的缓解AD小鼠过高的攻击行为（图2）。
（图源：Zhang, Z et al., Cell Rep, 2022）
在确定了A-type PT神经元在AD攻击行为中的重要作用后，作者们继续探究了此类神经元兴奋性增加的原因。两类PT神经元的电生理异常不同，作者们怀疑是由于二者表达的不同，导致了病变的靶离子通道不同。通过查阅转录组学数据，作者们发现电压门控钾离子通道Kv6.3只在A-type PT神经元中表达，且在内在兴奋性中发挥着重要作用。通过单细胞qPCR、蛋白免疫印迹等分子生物学手段，作者们发现Kv6.3在A-type PT神经元中表达降低（图3）。
图3 AD小鼠A-type PT神经元的Kv6.3表达下降
（图源：Zhang, Z et al., Cell Rep, 2022）
最后，作者们通过配合逆向示踪病毒和Cre重组酶诱导的过表达体系，发现在A-type PT神经元中过表达Kv6.3可以有效的逆转神经元的过度兴奋、降低AD小鼠的攻击行为（图4）。综上，该研究揭示了AD小鼠攻击行为增加的机制，对AD神经精神症状的发生机制提供了新的见解，同时也对PFC神经元的分类提供了新的依据。
图4 过表达Kv6.3逆转A-type PT神经元的过兴奋
（图源：Zhang, Z et al., Cell Rep, 2022）
图5 文章总结图：AD小鼠mPFC中A-type PT神经元Kv6.3表达下调，导致了神经元的兴奋性增加和小鼠的攻击行为增加。
（图源：Zhang Z, et al., Cell Rep. 2022）
原文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)01438-3
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[4] A.M. Bao, D.F. Swaab, The human hypothalamus in mood disorders: The HPA axis in the center, IBRO Rep 6 (2019) 45-53.
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[6] A.L. Falkner, D. Wei, A. Song, L.W. Watsek, I. Chen, P. Chen, J.E. Feng, D. Lin, Hierarchical Representations of Aggression in a Hypothalamic-Midbrain Circuit, Neuron 106(4) (2020) 637-648 e6.
[7] M.N. Economo, S. Viswanathan, B. Tasic, E. Bas, J. Winnubst, V. Menon, L.T. Graybuck, T.N. Nguyen, K.A. Smith, Z. Yao, L. Wang, C.R. Gerfen, J. Chandrashekar, H. Zeng, L.L. Looger, K. Svoboda, Distinct descending motor cortex pathways and their roles in movement, Nature 563(7729) (2018) 79-84.
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[7] M.N. Economo, S. Viswanathan, B. Tasic, E. Bas, J. Winnubst, V. Menon, L.T. Graybuck, T.N. Nguyen, K.A. Smith, Z. Yao, L. Wang, C.R. Gerfen, J. Chandrashekar, H. Zeng, L.L. Looger, K. Svoboda, Distinct descending motor cortex pathways and their roles in movement, Nature 563(7729) (2018) 79-84.
本文完
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