Transl Psychiatry︱朱遂强/朱舟团队揭示卒中导致的结构失连接可预测卒中后抑郁风险

撰文︱潘晨盛，朱   舟

责编︱王思珍，方以一

编辑︱夏   叶

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）在卒中人群中发病率高达1/3左右，与卒中后不良功能结局、更高的远期死亡率和更重的家庭社会医疗护理负担有关[1]。多数学者认为，PSD不仅仅是病人面对新发卒中和躯体残疾的一种心理应激反应，同时还与特定的神经解剖结构的受损直接相关。自上世纪70年代至今，数十项研究尝试揭示卒中部位与PSD的关联，但无法得出一致的结论[1]。随着脑连接组/脑网络组时代的到来，研究者们逐渐认识到许多神经精神障碍（包括抑郁障碍）应当由脑网络失连接来表征和预测[2]。在这种研究范式变革的背景下，作者认为PSD神经机制的研究也应当从单纯关注病灶局部拓展到关注病灶导致的广泛脑网络损害。结构失连接组分析（disconnectome）和病灶网络映射（lesion network mapping）等方法将脑部病灶与正常人开源连接组数据相结合，间接估测病灶导致的脑网络失连接，进而分析失连接与卒中后神经精神症状的相关性[2, 3]。此类研究表明，卒中后的多种行为缺损（如卒中后失语、失忆、肢体运动障碍等）可由结构失连接（structural disconnection，SDC）指标来预测[3]，但PSD的结构网络机制目前尚不清楚。揭示PSD的神经网络机制对于PSD的早期预测、客观量化诊断、靶向精准干预等有重要意义。

近日，华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科朱遂强教授和朱舟教授课题组在Translational Psychiatry上发表题为“Structural disconnection-based prediction of poststroke depression”的论著，通过基于体素的失连接-症状映射分析（voxel-based disconnection-symptom mapping，VDSM）识别了与PSD相关的特征性的结构失连接模式，发现双侧半球前额叶、颞叶和后顶叶构成的广泛结构网络的受损参与了PSD的发生，基于此模式设计的新的影像学预测因子“结构失连接评分”（SDC score）可显著增强已有PSD预测模型的分类性能。

1 卒中病灶部位与PSD的相关性

既往40余年间，针对PSD神经机制的研究重点关注病灶部位（左右侧、前后部、是否累及某个脑区等）在PSD发生中的作用[4]。作者首先参照该领域的既往文献进行了标准的病灶分析。对比PSD和非PSD两组人群的病灶定位情况（左侧半球卒中/右侧半球卒中/双侧半球卒中/幕下卒中），未发现显著组间差异。单独比较左侧半球卒中和右侧半球卒中两个亚组的PSD发生率，未发现PSD发病风险存在左右偏侧性。在标准解剖模板上展示了整个队列的病灶空间分布情况（图1a）、PSD组（图1b）和非PSD组（图1c）的病变概率图（lesion probability maps）以及两组病变概率的差值图（lesion subtraction plot，图1d）。随后进行的基于体素的病灶-症状映射（voxel-based lesion-symptom mapping， VLSM）分析发现，右侧半球额、顶、颞叶内多个脑区的病变与更高的PSD风险有关（图1f），这些阳性团块（白色圆圈内）与病变差值图（图1d）中的峰值区域相吻合。作者进行文献调研后发现近20年内多项体素水平的同类研究得到的结果呈现出高度异质性，认为VLSM等病灶分析方法只关注病灶本身，而忽视了病灶对人脑广泛分布的脑网络的影响，导致统计分析结果不稳定，PSD的神经机制可能需要从脑网络失连接的角度来阐明。

图1 常规病灶分析

（图源：Pan C, et al., Transl Psychiatry, 2022）

2 卒中导致的结构失连接与PSD的相关性

研究者将每个被试者的病灶嵌入人类连接组计划-842（HCP-842）纤维图谱中，确定病灶所累及的纤维，从而间接估测了病灶所致的结构失连接（lesion-induced SDC）情况。在标准解剖模板上展示了整个队列SDC的空间分布频数（图2a），将至少有5%病人发生失连接的体素（图2b红色区域）纳入基于体素的失连接-症状映射分析（voxel-based disconnection-symptom mapping，VDSM），即逐个体素检验失连接与PSD之间的关联，发现与非PSD组相比，PSD组的病灶更有可能与双侧背外侧前额叶、后顶叶和颞叶等区域存在纤维连接（图2c）。这些区域与此前的功能失连接（病灶网络映射）研究所识别的抑郁功能环路具有空间上的相似性[5]，可能是与抑郁障碍相关复杂结构网络的重要组分。随后研究者又在纤维束水平进行结构失连接组分析，即检验PSD组和非PSD组在人脑70个纤维束的失连接严重度方面是否存在显著差异，发现VDSM阳性体素涉及的主要纤维束与纤维束水平失连接组分析的阳性结果具有较好的一致性，均涉及人脑关联通路、投射通路、连合通路等主要纤维路径，这些脑叶间或半球间连接的损害可能是PSD发生的重要机制。

图2 基于体素的结构失连接组分析

（图源：Pan C, et al., Transl Psychiatry, 2022）

3 研究结果的可推广性和SDC的预测价值分析

研究人员采用折半验证（split-half validation，即2折交叉验证）的方式检验VDSM结果是否具有可靠性和可推广性。在随机分成的2个子数据集中，分别重复上述VDSM分析，发现阳性结果具有良好的可重复性（图3a-b）。鉴于PSD组病人的失连接范围中更有可能累及这些阳性体素，研究人员将每个病人的失连接图与VDSM阳性结果图的重叠程度量化为结构失连接评分（SDC score）。在交叉验证过程中，一个数据集中每个病人的SDC score是基于另一个数据集VDSM分析结果来进行计算的，结果发现：在整个队列中，PSD组的SDC score显著高于非PSD组（图3c）；根据SDC score三分位数划分的低、中、高三个PSD风险组其实际的抑郁发生率和严重程度逐级升高并存在显著的组间差异（图3d-e），提示SDC score可以单指标形式预测PSD风险和严重度。多因素Logistic回归发现，在调整与PSD相关的社会人口学、临床、心理学和影像学协变量后，SDC score仍与PSD独立相关。交叉验证的过程中，作者又进一步构建和验证了两种预测模型：包含8个已知预测因子的参考模型和进一步加入SDC score的增强模型，对比两种模型的预测性能发现净重分类改善度、综合区分改善度均具有显著的统计学意义，提示SDC score的引入使常规模型的分类性能得到显著提升。对增强模型进行的优势分析（dominance analysis）发现，在PSD预测中SDC score的重要性排列第一，超过目前公认的预测因子（图3f）。

图3 主要结果的折半交叉验证

（图源：Pan C, et al., Transl Psychiatry, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望本文作者通过体素水平和纤维束水平结构失连接组分析，揭示了与卒中后抑郁（PSD）相关的特征性的结构失连接模式，从脑网络失连接的角度指出了既往病灶研究结果不一致的潜在原因，为PSD的脑网络机制和生物-心理-社会模型提供了新的证据，基于结构失连接的新预测因子SDC score可有效改善现有的预测模型。本研究为PSD的早期预测、客观量化诊断和神经刺激靶点识别等提供新的视角和方向。此外，本文采用的基于正常人连接组图谱的间接脑网络分析方法无需为受试者采集特殊神经影像序列，可推广至除PSD以外各种局灶性脑损伤后神经精神症状的机制研究中。不过，此方法具有一定的局限性，无法反映除卒中病灶以外的其他因素（如白质高信号、微出血等脑小血管病改变；糖尿病等合并症；人脑结构与生俱来的个体差异等）对脑网络的影响，因此这类研究结果可能需要其他高级研究方法（包括直接连接组分析）的补充和验证[6]。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41398-022-02223-2

华中科技大学同济医学院附属同济医院博士后潘晨盛为论文第一作者，朱遂强教授和朱舟教授为论文通讯作者，该研究得到科技部国家重点研发计划和国家自然科学基金的支持。

通讯作者：朱遂强（左），朱舟（中）；第一作者：潘晨盛（右）

（照片提供自：朱遂强和朱舟实验室）

通讯作者简介（上下滑动阅读）

朱遂强，男，医学博士，教授、主任医师、二级教授、博士生导师。中华医学会神经病学分会常务委员、脑血管病学组委员、脑电图与癫痫学组副组长，中国医师协会神经内科医师分会委员、神经内科分会癫痫专业委员会副主任委员。现任华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科主任,主要研究领域为脑血管病、癫痫、神经系统疑难危重疾病。发表SCI论文90篇，牵头主持国家重点研发计划“重大慢性非传染性疾病防控研究”重点专项项目：卒中后抑郁的多维度筛查防治技术开发与应用；卫生部部属医院临床重点项目：多维脑功能监测下重症脑出血诊治平台的建设；国家自然科学基金面上项目3项；其他省部级科研项目十余项。

朱舟，女，医学博士，主任医师、副教授、硕士生导师。中华神经病学会睡眠学组委员, 中华医学会心身医学分会心身神经学组委员，武汉医学会睡眠障碍分会副主任委员，湖北省医学会神经病学分会青委会常委兼秘书，湖北省睡眠协会常务理事，湖北省病理生理学会心身医学委员会常委。主持国家自然科学基金2项，湖北省科技支撑计划一项，作为主要骨干成员参与国家重点研发计划项目2项。在eClinicalmedicine，JNNP，Glia，BBI等权威杂志以第一或通讯作者发表SCI论文30余篇。

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参考文献（上下滑动阅读） 

1. Towfighi A, Ovbiagele B, El Husseini N, Hackett ML, Jorge RE, Kissela BM et al. Poststroke Depression: A Scientific Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2017; 48:e30-e43.

2.  Fox MD. Mapping Symptoms to Brain Networks with the Human Connectome. N Engl J Med 2018; 379:2237-2245.

3. Salvalaggio A, De Filippo De Grazia M, Zorzi M, Thiebaut de Schotten M, Corbetta M. Post-stroke deficit prediction from lesion and indirect structural and functional disconnection. Brain 2020; 143:2173-2188.

4. Nickel A, Thomalla G. Post-Stroke Depression: Impact of Lesion Location and Methodological Limitations-A Topical Review. Front Neurol 2017; 8:498.

5. Padmanabhan JL, Cooke D, Joutsa J, Siddiqi SH, Ferguson M, Darby RR et al. A Human Depression Circuit Derived From Focal Brain Lesions. Biol Psychiatry 2019; 86:749-758.

6. Bobes MA, Van den Stock J, Zhan M, Valdes-Sosa M, de Gelder B. Looking beyond indirect lesion network mapping of prosopagnosia: direct measures required. Brain 2021; 144:e75.

本文完