Sci Adv︱吴青峰/吝易团队揭示青春期启动的发育编程机制
撰文︱习 习
责编︱王思珍，方以一
编辑︱夏 叶
青春期正常启动是哺乳动物获得成熟生殖能力的关键一步。青春期启动前后体内各类激素含量突增，加之目前快餐食品盛行，能量摄入多、运动锻炼少的生活方式导致肥胖问题在青少年群体高发，这给机体维持内稳态带来了严峻挑战——越来越多的青少年出现青春期启动异常问题，并面临更高的疾病风险。因此，探讨青春期启动的触发机制对研究性早熟和性晚熟至关重要。经过不懈努力，科学家发现下丘脑KNDy神经元（因表达Kisspeptin，Neurokinin B和Dynorphin三种神经肽而得名）是机体介导下丘脑-垂体-性腺轴（hypothalamic-pituitary-gonadal axis，HPG axis）调控青春期启动与生殖能力获得的关键一环[1-3]。那么下丘脑KNDy神经元是从何而来呢？
图1 青春期启动异常带来的疾病风险
（图源：素材来源网络）
近期，中国科学院遗传发育所吴青峰团队和清华大学吝易团队在Science Advances杂志合作发表了题为“Hierarchical deployment of Tbx3 dictates the identity of hypothalamic KNDy neurons to control puberty onset”的研究文章，博士研究生石翔、庄妍榕和陈振华为论文共同第一作者，吴青峰研究员和吝易研究员为论文共同通讯作者。该工作不仅从发育角度揭示了Tbx3介导KNDy神经元对青春期启动的命运编程机制，提出下丘脑神经元谱系发生的新范式；同时揭示了尺骨-乳腺综合征（ulnar-mammary syndrome，UMS）患者出现青春期启动延迟的病理机制。
TBX3作为T-box家族重要成员对哺乳动物机体早期发育至关重要，TBX3的单倍体剂量不足会导致人体罹患UMS，其特点是乳腺发育缺陷、手及前臂骨骼发育异常，但值得关注的是UMS患者具有严重的青春期启动延迟症状[4]。在本工作中，研究人员通过谱系追踪发现Tbx3在下丘脑定义了一个亚谱系，其命运囊括Agrp，Pomc和KNDy等对机体稳态调控发挥重要功能的肽能神经元，并在下丘脑发育过程中表现出“由宽渐窄”的时空发育模式。这提示Tbx3作为命运调节子对下丘脑神经元命运的发生发展过程具有连续的命运规范作用。
图2 下丘脑Tbx3谱系概况
（图源：Shi X, et al., Science Advances, 2022）
为进一步探讨Tbx3的作用，研究人员建立了Tbx3条件性敲除鼠模型，成功实现在下丘脑始基中对Tbx3的特异性敲除。通过关联分析“基于谱系追踪”和“基于基因操作”的两类单细胞转录组数据库，研究人员提出Tbx3在神经发生早期不仅能通过经典的谱系依赖性方式调控神经元命运建立，还可以通过谱系内保留（intra-lineage retention，ILR）和谱系间互作（inter-lineage interaction，ILI）这两种谱系非依赖性方式共同决定疾病发生过程中大脑神经元的命运规范过程，这为后续研究神经元命运调控网络提供了新的研究范式。
图3 下丘脑神经元命运规范模型
（图源：Shi X, et al., Science Advances, 2022）
研究人员还深入探讨了UMS患者青春期启动延迟的病理机制：在动物个体水平上，Tbx3基因缺失导致小鼠青春期启动显著延迟，雌性小鼠生理周期紊乱并伴有不孕症，性腺组织形态学检查则发现睾丸和卵巢均存在发育缺陷；在细胞水平上，Tbx3对下丘脑KNDy神经元命运的建立和维持过程至关重要，KNDy神经元中Tbx3的缺失导致神经元数量锐减，仅存活的~25%神经元不足以维持其正常功能；在分子水平上，TBX3蛋白在胞内发生相分离辅助调控基因转录，而UMS患者携带的TBX3常见突变将导致TBX3蛋白丧失相分离能力并损害其对下游基因的转录调控过程。
图4 尺骨-乳腺综合征病理机制
（图源：Shi X, et al., Science Advances, 2022）
该工作中，研究人员以UMS疾病的遗传学研究为基础系统解读了哺乳动物青春期启动的发育编程机制，所提出的神经元命运规范模型也将为后续研究细胞命运调控网络提供重要的理论支撑。但是我们仍要认识到不足，哺乳动物青春期启动过程受遗传、激素、环境和营养等多重因素调控，目前仍未找到行之有效的调控模型来模拟其触发过程；此外，在组学技术加持下我们虽已发现众多的神经元命运调节子，但如何理清神经元命运决定逻辑并建立完整的多元调控网络仍是科学家面临的巨大挑战。最后，回到青春期这一话题，近年研究发现人类青春期启动愈发提前，这种变化会给全人类带来何种影响不得而知。夫祸之与福兮，何异纠纆；命不可说兮，孰知其极！福祸本就无法预判，但我们现在要做的就是在浩瀚的生命宇宙中不断拓宽人类认知极限，挖掘人脑的终极奥秘。
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abq2987
（照片提供自：中国科学院遗传发育所吴青峰实验室）
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[2] Herbison Allan E. Control of puberty onset and fertility by gonadotropin-releasing hormone neurons[J]. Nat Rev Endocrinol, 2016, 12: 452-66.
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[4] Galazzi Elena, Duminuco Paolo, Moro Mirella, et al. Hypogonadotropic hypogonadism and pituitary hypoplasia as recurrent features in Ulnar-Mammary syndrome[J]. Endocr Connect, 2018, 7: 1432-1441.
本文完