Mol Psychiatry 综述︱社交隔离对脑发育、脑功能和行为的影响及其作用机制

撰文︱熊  英，张永清

责编︱王思珍，方以一

编辑︱夏  叶

社交和饮食，睡觉一样，是人类的基本需求。然而我们对社交对脑发育、脑功能和行为影响的调控机制所知甚少。自从2019年报道第一例新冠病毒病以来，为了阻止病毒扩散，公共卫生组织倡议采取了一系列预防措施，包括居家令、停止商业活动、关闭学校、运动场所等，显著减少了户外面对面的社交活动。据研究报道，一些强制性措施包括保持社交距离，隔离，和封城导致青少年和成人中焦虑和抑郁等精神健康问题明显增加，以及疫情期间出生的婴幼儿语言，运动和认知等的发育明显减缓。此外，经历长期社交隔离的孤儿和空巢老人也更容易受各种精神疾病的折磨。虽然早在上世纪40年代就开始研究正常和隔离环境对脑发育和行为的影响，由于人类社交的复杂性，动物模型研究的条件不一致，以及模式动物和人类在脑结构和行为上的差距，社交隔离（social isolation）导致脑发育和功能异常的作用机制仍不清楚。

2022年11月25日，中国科学院遗传与发育生物学研究所张永清团队应邀在精神疾病的顶级期刊，Nature出版集团旗下的《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）在线发表了题为“Social isolation and the brain: effects and mechanisms”的综述文章。熊英为论文的第一作者，张永清研究员为论文通讯作者。洪慧琳和上海脑智卓越中心刘赐融研究员为共同作者。文章系统的总结了在不同时期和不同动物模型中社交隔离的研究进展，聚焦社交隔离导致脑内分子、细胞、结构和功能水平的变化。通过比较发现，婴幼儿期社交隔离在人和动物中均会导致社交情感和认知方面的缺陷，而青少年期或成年期社交隔离则会诱导抑郁和焦虑的增加。该综述进一步总结了社交隔离对神经环路，神经元和胶质细胞发育和功能的影响，重点讨论了早期和晚期社交隔离对胶质前体细胞分化和少突胶质细胞成熟的不同影响，及其导致不同脑功能异常的神经机制。为了更好地将动物模型的相关研究成果转化到临床实践，该综述还讨论了与人类具有相似脑结构和复杂社交行为的猴和犬作为研究社交隔离动物模型的潜在优势。

一、社交隔离对人类行为，情感和认知方面的影响

婴幼儿期社交发育有两个关键期。所谓关键期是指外界环境刺激在这个时期会造成大脑发育和功能产生不可逆转的变化以及对社交行为持久的影响。第一个关键期称为初级社会化期，发生在第六周到六个月之间，开始于学习能力的启动，微笑回应，结束于对陌生人产生恐惧的时期。第二个关键期称为语言社交期，开始于第27个月左右，由于语言交流的产生，整个社交过程也重新开始一遍。因此，在出生后的前几年，发育中的大脑对于外界环境的变化格外敏感。婴幼儿期的社交缺失会对其认知，语言和社交能力产生负面影响，并给成年期带来精神健康问题。

婴幼儿期社交隔离所造成的不良影响主要是通过研究收容机构的孤儿得到的。这些婴儿在出生后不久便被送进孤儿院，得到的关照和交流非常有限，也没有足够的玩具来刺激认知，最终导致他们认知和社交发育方面的迟滞。在孤儿院生活超过六个月的儿童出现神经发育异常的几率增高，包括注意力缺陷和自闭症等。这些异常从婴儿期一直持续到成年早期。虽然不能排除其他因素比如营养不良的影响，婴幼儿期社交缺失极大地影响了社交情感发育和认知能力。此外，新冠疫情期间出生的婴儿由于保持社交距离，隔离和封城等一些预防措施，被迫呆在家里，室外社交活动非常有限。研究发现，跟疫情之前出生的婴儿相比，疫情期间出生的婴儿在六个月大的时候，他们的语言，运动，认知以及交流能力显著降低，这个结果跟父母是否得新冠没有关系[1-2]。孕前和孕期女性在疫情期间的忧虑也可能与婴儿社交情感发育的减缓有关。这些社交情感和认知方面的发育延迟是否是暂时的还是会持续很久需要进一步的跟踪研究。

青少年期或成年期社交隔离主要对情感方面造成显著影响 （图1）。新冠疫情期间由于学校关闭，学生们长期与同学，老师，亲戚朋友等分离，精神健康问题突出。抑郁症相关症状从学校关闭前的18.5%上升到学校重新开放后的24.9%。此外，疫情期间社交的减少也与成年人焦虑，抑郁，使用违禁药物，和家庭暴力的显著上升有关。疫情期间的其他压力，比如经济损失，家庭负担等也可能对成人的精神健康产生一定的影响。此外，单独监禁的犯人经历了比保持社交距离更严格的社交隔离，他们具有更高的几率出现抑郁，攻击性，和自我伤害。空巢老人比非空巢老人也更容易出现抑郁症状。最新的一个假说认为成年期社交隔离导致社交稳态设定值的降低，从而使得之前被认为是合适的社交刺激现在被认为是过多的，因而造成抑郁，攻击性或焦虑。

总之，婴幼儿期和青少年期之后社交隔离所造成的影响明显不同，提示其神经机制也明显不同。

图1 不同年龄段社交隔离对人类健康产生不同的影响

（图源：Xiong et al., Molecular Psychiatry, 2022）

二、社交隔离对动物模型脑神经环路的影响

人类社交和认知功能是由连接不同脑区的神经环路来调控的。通过核磁成像研究发现婴幼儿期社交隔离主要影响前额叶皮层（PFC），杏仁核和海马的大小，以及连接前额叶皮层和其他脑区的白质的完整性。成年期社交隔离影响脑结构和功能的研究非常少。由于伦理和研究手段的限制，大部分社交隔离影响大脑机制方面的研究是在动物模型中完成的。恒河猴模型中的社交隔离研究大部分在婴幼儿期，而啮齿动物模型中的社交隔离研究主要在幼年期。例如，幼年期小鼠社交隔离会增加生长抑素中间神经元对中央PFC（mPFC）神经元的抑制性输入和降低投射到丘脑室旁核（pPVT）的mPFC神经元的兴奋性，而该小鼠成年后的社交缺陷可以被化学遗传或光遗传刺激投射到pPVT的mPFC神经元所挽救。此外，幼年期小鼠社交隔离还降低了投射到伏隔核壳的mPFC神经元的活性，影响小鼠社交识别熟悉同伴的能力。总之，幼年期社交隔离影响了多个神经环路的功能，包括奖赏环路。如果能进一步解析婴幼儿期和成年期社交相关神经环路，有可能通过操控调控特定时期环路可塑性的因子以恢复社交隔离后受累环路的正常功能。

三、社交隔离动物模型中神经元和胶质细胞的异常

不同时期社交隔离所造成的不同后果提示其不同的分子和细胞机制。之前在动物模型中的研究发现不同时期社交隔离会引起神经元活性和突触传递的变化。一方面，新生儿期小鼠社交隔离会激活下丘脑刺鼠相关蛋白（Agrp）表达的神经元，从而调控隔离诱导的呼救；另一方面，幼年期小鼠社交隔离会增加中间神经元的兴奋性和抑制锥体神经元的活性，和影响mPFC区小白蛋白（PV）阳性中间神经元的成熟。此外，新生儿期大鼠社交隔离会抑制AMPA受体运输而破坏长时程增强（LTP），而幼年期大鼠社交隔离会增强NMDA受体介导的LTP。

除了神经元变化，胶质细胞特别是少突胶质细胞发育和功能的异常对于社交隔离诱导脑功能和行为异常也起着非常重要的作用。母婴隔离小鼠导致少突胶质细胞前体细胞的提前分化以及数目的减少。而幼年或成年期社交隔离抑制少突胶质细胞的成熟，导致髓鞘厚度降低。这些变化与少突胶质细胞产生和成熟的关键时期非常一致。小鼠出生后的3-8天是胶质前体细胞分化的关键时期，而断奶后第21-35天是少突胶质细胞成熟的关键时期 [3-4]。因此，社交隔离对少突胶质细胞的不同影响反映了社交隔离时期是否跟少突胶质细胞产生或成熟关键时期重合。值得注意的是，啮齿类动物新皮层的髓鞘发育较早，而人脑中髓鞘生长和成熟一直持续到成年期。因此，将啮齿类动物模型中的研究成果转化到临床实践需要谨慎。不同时期社交隔离对少突胶质细胞产生和成熟的不同影响很好地解释了幼年期社交隔离比成年期社交隔离导致更为严重的表型。

图2 不同时期社交隔离对胶质前体细胞分化和少突胶质细胞成熟的影响

（图源：Xiong et al., Molecular Psychiatry, 2022）

四、 总结与展望

该综述系统梳理了动物模型中的社交隔离研究和人类社交隔离研究。虽然动物模型中大部分社交隔离研究的时间和人的研究不一样，动物研究还是提供了非常有价值的信息，包括社交隔离在分子和环路水平对大脑的影响。人类社交活动可能是所有物种中最复杂的，除了时长和频率，社交的质量也很重要。虽然啮齿动物模型对理解社交隔离诱导的大脑功能异常做出了极大的贡献，但其大脑解剖结构（白质体积比人脑小很多），行为以及认知等方面与人类差异很大，因而导致动物模型的研究成果临床转化困难。灵长类动物比如猕猴虽然脑结构和功能与人类非常相似，但是其高昂的价格和慢长的繁殖周期大大限制了其推广应用。

最近，另外一种非人灵长类狨猴被越来越多地用做神经科学研究模型。狨猴在行为和社会结构方面与人类有很多相似之处，包括一夫一妻制和合作繁殖。狨猴个体小繁殖率高，一般一胎2-3只。如果有三只出生，其中一只通常被抛弃，因而是天然的社交隔离动物模型[5]。另外，由于和人类有很长时间的共进化和适应，犬形成了其他物种没有的高效复杂的与人类社交和共情能力。犬的有些行为，比如摇尾巴可以通过人工智能进行统计分析[6]。除了脑结构相似，犬出生后脑蛋白质组时空表达也与人保守[7]。犬社交发育的关键时期也早在上世纪60年代就被研究过，因而提供了准确的时间段用来指导社交隔离研究。因此，结合先进的核磁成像技术，对行为和情感的人工智能分析，以及多组学，基因编辑技术，狨猴和犬提供了独特的模式体系，以便更深入地理解社交隔离的神经机制。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41380-022-01835-w

通讯作者：张永清研究员

（照片提供自：张永清课题组）

通讯作者简介：

张永清，中国科学院遗传与发育生物学研究所研究员，博士生导师，曾获国家杰出青年科学基金，科技部脑发育和颠覆性技术专项项目首席，国务院政府特殊津贴专家。实验室主要研究方向是以非人灵长类猕猴和犬为实验体系，通过多学科的研究手段包括基因编辑，脑影像和电生理分析以及行为学分析等致力于研究神经突触的发育和功能调控，以及相关重大神经疾病孤独症的分子细胞和神经环路机制及其转化应用。

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参考文献（上下滑动阅读）

1. Shuffrey LC, Firestein MR, Kyle MH, Fields A, Alcantara C, Amso D, et al. Association of birth during the COVID-19 Pandemic with neurodevelopmental status at 6 months in infants with and without in utero exposure to maternal SARS-CoV-2 infection. JAMA Pediatr. 2022;176: e215563.2. Deoni SC, Beauchemin J, Volpe A, Da Sa V, Consortium R. Impact of the COVID-19 Pandemic on Early Child Cognitive Development: Initial Findings in a Longitudinal Observational Study of Child Health. medRxiv. 2021. https://doi.org/10.1101/2021.08.10.21261846.3. Hill RA, Patel KD, Goncalves CM, Grutzendler J, Nishiyama A. Modulation of oligodendrocyte generation during a critical temporal window after NG2 cell division. Nat Neurosci. 2014; 17:1518 – 27.4. Makinodan M, Rosen KM, Ito S, Corfas G. A critical period for social experience-dependent oligodendrocyte maturation and myelination. Science. 2012; 337:1357 – 60.5. Tardif SD, Smucny DA, Abbott DH, Mans fi eld K, Schultz-Darken N, Yamamoto ME. Reproduction in captive common marmosets (Callithrix jacchus). Comp Med. 2003; 53:364 – 8.6. Ren W, Wei P, Yu S, Zhang YQ. Left-right asymmetry and attractor-like dynamics of dog’ s tail wagging during dog-human interactions. iScience. 2022; 25:104747.7. Hong H, Zhao Z, Huang X, Guo C, Zhao H, Wang GD, et al. Comparative proteome and cis-regulatory element analysis reveals speci fi c molecular pathways conserved in dog and human brains. Mol Cell Proteom. 2022; 21:100261.

本文完