APS 综述︱朱国旗团队综述人参皂苷Rg1在神经系统疾病中新进展

来源︱“逻辑神经科学”姊妹号“岚翰生命科学”

撰文︱杨绍杰

责编︱王思珍，方以一

编辑︱夏  叶

神经系统疾病是发生于中枢神经系统或周围神经系统的以感觉、认知、情感、行为和心理等障碍为主要表现的一系列疾病（包括阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症等）。神经系统疾病不仅给患者带来巨大痛苦，也加重了医疗经济负担，令人担忧的是神经系统疾病已经成为全球致残的主要来源，患病率呈现逐年增长趋势。人参源自五加科植物人参(Panax ginseng C.A. Mey.）的根及根茎，在中国作为药物使用的历史已有数千年，其药用价值也在全球范围内获得公认。早在《神农本草经》中就已经将人参作为上品记载，认为人参能补五脏，安神益智，久服人参更有延年益寿的功效。人参皂苷Rg1作为人参中药效成分的代表，对神经系统疾病的防治作用已成为近年来学者们关注的研究热点。

2022年11月15日，安徽中医药大学朱国旗团队在《中国药理学报》（Acta Pharmacologica Sinica）在线发表了题为“Ginsenoside Rg1 in neurological diseases: From bench to bedside”的综述文章。作者通过综述人参皂苷Rg1在抑郁症和阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）等认知功能障碍方面的最新实验研究，结合网络药理学全面阐述人参皂苷Rg1的作用机制与靶点，分析人参皂苷Rg1的研究潜力与挑战，并提出Rg1的药物开发策略。

一、Rg1能治疗抑郁症和阿尔茨海默病的原因分析

虽然抑郁症和AD属于两种不同类型的神经系统疾病，但共病的存在表明抑郁症和AD的发生具有相同的机制和靶点。抗抑郁药帕罗西汀能改善AD的研究支持了这一观点[1]。这为Rg1有效治疗抑郁症和AD提供了重要依据。事实上，抑郁症和AD的共同病理特征包括突触损伤、氧化应激和炎症反应等，这也是两种疾病的重要致病因素。除了突触损伤、氧化应激和炎症的共同病理机制外，作者还分析了抑郁症和AD在脑区、损伤程度和可逆性方面的差异。这两种疾病的发病机制和分子机制的相似性将有助于理解Rg1治疗抑郁症和AD的作用机理。

二、Rg1对抑郁症的治疗研究

目前认为抑郁症的发生主要与HPA轴功能障碍、突触可塑性受损、神经元再生障碍、炎性因子释放增多和氧化应激水平升高有关。HPA轴作为机体重要的神经内分泌系统，参与调控机体应激和情绪协调功能。研究表明，HPA轴反馈环路与抑郁的发生密切相关，通过作用于神经内分泌系统和神经免疫系统影响抑郁症的发生和发展[2]。突触可塑性是大脑动态适应外部刺激并调节突触反应强弱，最终形成神经网络功能的基本能力。现认为，突触的发生与可塑性的调节受到许多复杂信号通路的相互作用，抑郁症的诱发与突触发生的关键信号通路的中断紧密关联，在细胞与分子水平上还表现为前额叶皮质(PFC)或海马等脑区中的神经元萎缩以及突触数量减少[3]。神经炎症是神经系统疾病发生的重要驱动因素，当神经炎症发生时，胶质细胞被激活，同时释放一系列诸如细胞因子和趋化因子的炎症介质，进而导致氧化应激损伤并对中枢神经系统造成损害，最终诱发抑郁症[4]。一项对人参皂苷抗抑郁作用的Meta分析指出，Rg1是研究最多的一种人参皂苷[5]。朱国旗团队前期对Rg1在CUMS小鼠抑郁模型中的抗抑郁药样作用也做了相关研究，结果发现Rg1通过调节突触相关蛋白表达发挥抗抑郁作用[6]。尽管Rg1的抗抑郁机制尚不完全清楚，但其改善抑郁症的作用已在多个公认的抑郁症发病机制中得到证实。认为Rg1可能通过抑制HPA轴功能亢进，调节突触可塑性，同时抑制神经炎症和氧化应激而发挥抗抑郁作用。网络药理学显示，AKT1、EGFR、IGF1R等可能是Rg1治疗抑郁症的作用靶点。

图1 Rg1抗抑郁作用机制

（图源：Yang SJ, et al., Acta Pharmacol Sin, 2022）

图2 Rg1抗抑郁的潜在靶点及其分子对接

（图源：Yang SJ, et al., Acta Pharmacol Sin, 2022）

三、Rg1对AD的治疗研究

AD是发生率较高的一种神经退行性疾病，也是诱发进行性痴呆的主要发病因素之一，AD常见于老年人，起病初期不易被察觉，随着AD病期的进展和程度加重，逐渐出现认知障碍等表现，并伴有Aβ和Tau蛋白聚集诱导的神经元纤维缠结和神经元丢失等病理性变化。AD的发病机制尚不明确，现阶段研究认为，β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）的聚集和过磷酸化的Tau蛋白积聚所导致的神经元纤维缠结和神经元丢失等病理变化可能是诱发AD的主要因素，但尚无特效治疗药物[7]。研究表明，Rg1具有抗炎和抗氧化作用，降低炎性小体激活诱导的炎症因子活性，抑制氧化应激和细胞凋亡。Rg1通过下调β位点APP裂解酶1（BACE1）和APP的表达，减少Aβ的产生和升高胰岛素降解酶的水平，加速Aβ在脑内的清除，抑制Tau的异常磷酸化和沉积，从而改善AD样症状。此外，Rg1还可以调节突触可塑性，减少神经元的损伤和凋亡，保护神经元，这也有助于AD的治疗。网络药理学分析，BACE1、PPARG、AKT1等可能是Rg1治疗AD的作用靶点。

图3 Rg1抗AD作用机制

（图源：Yang SJ, et al., Acta Pharmacol Sin, 2022）

图4 Rg1抗AD的潜在靶点及其分子对接

（图源：Yang SJ, et al., Acta Pharmacol Sin, 2022）

四、Rg1对学习记忆改善功能的研究


除阿尔茨海默病外，其他类型的痴呆症，特别是血管认知障碍，也以学习和记忆障碍为特征[8]。朱国旗团队先前已经证明Rg1可以预防双侧颈总动脉结扎引起的记忆障碍[9]。众多研究也表明，用多个模型来模拟学习记忆障碍，Rg1都有很好的行为改善效果，尽管涉及的机制不同。但不难发现，Rg1对学习记忆功能的改善作用离不开其出色的神经保护作用，以及抗炎和抗氧化功能。有趣的是，记忆分为各种类型(如工作记忆和恐惧记忆)，不同的疾病会导致不同类型的记忆受损。在创伤后应激障碍（Post-traumatic stress disorder，PTSD）中，厌恶记忆异常活跃且容易重新激活，导致恐惧记忆和恐惧消退障碍的泛化[10]；在AD中，工作记忆的丧失是导致记忆受损和决策能力下降的主要因素；而Rg1对不同类型的记忆受损均有调节作用。此外，朱国旗团队之前的研究表明，长期服用Rg1还可以增强正常条件下中年小鼠的长期记忆能力[11]。这很好地解释了人参良好的益智作用。

图5 Rg1调节病理性学习记忆功能

（图源：Yang SJ, et al., Acta Pharmacol Sin, 2022）

五、Rg1的研究潜力与挑战并存

除了上述提及的Rg1对抑郁、AD和学习记忆障碍方面的作用，在其他神经精神疾病中也有广泛研究，如HD[12]。另外，朱国旗团队在前期研究了Rg1对PTSD的防治作用，结果表明，Rg1能通过抑制炎症因子表达，促进突触蛋白的途径发挥对PTSD样行为的保护作用[13]。然而作者在中国（National Medical Products Administration）、美国（Food and Drug Administration）、韩国（Ministry of Food and Drug Safety）和日本（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency）的药品监督管理机构官方网站检索，发现仅在中国有一种以Rg1为主要成分的药品——七生力片（国药准字Z20027165）的药品信息。那么阻碍Rg1药品深开发的因素是什么？基于Rg1的实验研究，作者分析有三方面原因：（1）Rg1在不同疾病中研究广泛，但全面的机制探讨仍不够深入；（2）Rg1不能有效地透过血脑屏障，难以发挥对大脑的直接作用，并且口服生物利用度较差；（3）缺乏足够的临床评价研究数据。

六、总结与展望

Rg1是一种集抗氧化、抗炎和神经保护作用于一体的天然产物，其对神经精神障碍的疗效已被大量实验研究证实，表明Rg1具有良好的应用前景。然而，实验面临的困难和挑战也表明，目前的研究仍然存在局限性。目前研究中的Rg1与未来临床应用中的Rg1之间的过渡还需要更系统的探索。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41401-022-01022-1

通讯作者：朱国旗（左），王婧吉（中）；第一作者：杨绍杰（右）

（照片提供自：朱国旗团队）

通讯作者简介（上下滑动阅读） 

朱国旗，安徽中医药大学研究员，博士生导师，中医学院副院长、安徽省中医药科学院中医基础理论研究所副所长、国家中管局细胞分子生物学（脑病）三级实验室主任。入选安徽省“青年皖江学者”、安徽省学术技术带头人，获安徽省杰出青年和安徽省“特支计划”人才项目支持。获教育部博士学术新人奖、第17届安徽青年科技奖；主持国家自然科学基金2项及省部级项目10余项，研究成果获省部级科技奖励多项。在Nature Communications、Journal of Neuroscience、British Journal of Pharmacology、Pharmacological Research、Phytomedicine、APS（中国药理学学报）等发表高质量科研论文50余篇，担任Frontiers in Aging Neuroscience客座副主编、Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine编委。

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参考文献（上下滑动阅读）

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本文完