多项研究表明，背侧纹状体（DS）中多巴胺释放过度与多种精神病发病过程有关[1-2]。目前，多数抗精神病药物被认为是通过阻断纹状体D2多巴胺受体而起作用，但它们对精神分裂症的消极症状（如工作记忆缺陷、社交欲望丧失等）和认知障碍缺乏疗效[3]；且另有研究发现增加精神分裂症患者的全脑多巴胺可以改善其认知能力，表明精神病患者脑中过量的多巴胺与其认知缺陷无关[4]。然而，目前仍缺乏相关研究证明这一观点。在此背景下，2022年11月15日，美国西北大学神经科学和药理学系Jones G. Parker课题组在Neuropsychopharmacology（NPP）发文“The effect of selective nigrostriatal dopamine excess on behaviors
linked to the cognitive and negative symptoms of schizophrenia”，揭示了黑质纹状体多巴胺过度释放引起精神分裂症的社交和空间记忆缺陷。为了选择性驱动背侧纹状体多巴胺的释放，课题组在TRPV1 KO小鼠背侧纹状体投射的黑质致密部（SNc）多巴胺神经元中重新表达了辣椒素敏感的兴奋性阳离子通道TRPV1，C-FOS染色和对背内侧纹状体（DMS）和内侧前额叶皮层（mPFC）的双位点纤维光度记录结果表明：辣椒素特异性地增加了TRPV1 小鼠DMS中的多巴胺传递（ΔF/F），且不影响TRPV1小鼠和对照组小鼠mPFC中多巴胺的释放。上述实验结果证明了此方案选择性驱动背侧纹状体多巴胺的释放的可行性（图1）。图1 辣椒素和安非他明全身给药后对DMS和mPFC的dLight1.3b荧光记录（图源：Moya NA, et al., NPP, 2022）运动过度活跃是精神分裂症的一项核心症状。旷场测试结果显示：与对照组相比，辣椒素全身给药的TRPV1 鼠在旷场中移动速度显著增加，表现出显著的过度运动症状，且辣椒素注射量越大，其移速增加越快（图2）。考虑到测试的最低剂量（3.5mg·kg−1）仅适度增加了小鼠运动能力，并没有明显脱敏的行为反应，课题组在后续的行为评估中都使用了该剂量。（图源：Moya NA, et al., NPP, 2022）社交测试结果显示：辣椒素全身给药显著降低了TRPV1 鼠与陌生鼠的互动时间。T迷宫测试结果显示：辣椒素全身给药显著降低了TRPV1 鼠选择并进入正确臂（非匹配臂）的次数。这些结果表明：SNc多巴胺的释放诱发了小鼠的社交障碍和空间记忆缺陷（图3）。（图源：Moya NA, et al., NPP, 2022）安非他明是一种精神兴奋剂，经常被用于治疗啮齿动物的多巴胺失调。课题组使用安非他明增加了小鼠整个大脑中多巴胺的释放，发现其同样增加了WT鼠在旷场中的移动速度。但是，进一步的社交测试和T迷宫实验结果显示安非他明并没有影响小鼠的社交和空间记忆能力。这些结果表明，仅在背侧纹状体的多巴胺过度释放才会引起小鼠的空间记忆缺陷和社交障碍（图4）。图4 安非他明引起的全脑多巴胺释放增加对小鼠社交、空间记忆和运动能力的影响（图源：Moya NA, et al., NPP, 2022）最后，为了确定常见的抗精神病药物氟哌啶醇是否能使DS多巴胺过度释放引起的行为缺陷正常化，课题组在TRPV1小鼠中测试了其作用，并发现氟哌啶醇预处理这些小鼠后可以阻断全身辣椒素给药引起的移动速度的增加，但对其社交障碍没有影响（图5）。此外，氟哌啶醇预处理可以一定程度上缓解全身辣椒素给药引起的空间记忆缺陷（图5）。图5 氟哌啶醇对DS多巴胺过度释放引起的行为缺陷的缓解作用（图源：Moya NA, et al., NPP, 2022）文章结论与讨论，启发与展望总的来说，本文主要通过行为学测试发现，当过量的多巴胺局限于背侧纹状体时，就会诱发与精神分裂症相关的运动、社交和空间记忆缺陷。该研究结果表明，针对纹状体的治疗可能比经典的抗精神病药物有治疗益处。未来需要进一步的研究来阐明黑质纹状体多巴胺过量释放在行为过程中的复杂性。更好地理解这些复杂的问题有助于开发出更有针对性的治疗方法，更好地解决精神病的各种症状。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41386-022-01492-1
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